李倩坤 张翠萍 付小兵,

（1.解放军总医院基础医学研究所，北京 100853；2.解放军总医院第一附属医院全军创伤修复与组织再生重点实验室，北京 100048）

综 述

干细胞实现汗腺再生的机制分析

李倩坤1张翠萍2付小兵1,2

（1.解放军总医院基础医学研究所，北京 100853；2.解放军总医院第一附属医院全军创伤修复与组织再生重点实验室，北京 100048）

汗腺是重要的皮肤附属器官，它主要通过汗液排泄调节机体的体温，参与物质代谢并维持体液平衡。汗腺发育是一个复杂的过程，汗腺一旦被破坏则不能再生。世界上每年有数百万的烧伤患者，其中大面积深度烧伤患者，损伤深至真皮深层或皮肤全层，此时创面的汗腺组织损伤无法修复，严重影响患者的排汗功能和生活质量[1]。然而常见的同种异体皮覆盖创面的治疗并没有涉及到汗腺功能的修复，患者无法排汗的痛苦没有得到解决。汗腺移植的研究为大面积深度烧伤患者康复后恢复排汗功能带来了希望[2]。但由于大面积深度烧伤患者的烧伤面积很大，不可能从患者身上取得大量的汗腺细胞（SGCs）。另外，汗腺组织的获取途径有限，体外分离培养的汗腺细胞生长周期长，且细胞老化迅速、无法多次传代，因而很难提供足够数量的汗腺细胞。因此，如何再生足够数量的汗腺，修复患者皮肤的排汗功能，是临床上亟待解决的问题。本文就汗腺移植的研究所取得的成就及诱导干细胞向汗腺细胞分化的途径及其相关信号通路机制综述如下。

1 汗腺移植的研究成果

胚胎干细胞和诱导多功能干（iPS）细胞的研究发展给干细胞向各种细胞组织的分化提供了可能。李海红等[3]将体外分离培养的骨髓间质充干细胞（MSCs）与热休克处理的SGCs直接和间接共培养，均得到了汗腺样（SGL）细胞；黄锦桃等[4]利用羊膜诱导后的胚胎干细胞源性表皮干细胞覆盖小鼠全层皮肤缺损创面，发现其可以分化为表皮样、汗腺样、毛囊样和皮脂腺样等结构，并成功修复了创伤皮肤；Suaudeau等[5]通过iPS细胞进行汗腺再生试验，证实iPS细胞同样具有分化为汗腺样细胞的潜能。由于烧创伤患者皮肤出汗功能修复的迫切需要，汗腺结构和功能的再生受到更多的关注，皮肤创伤修复中汗腺再生的研究已经开展。Sheng等[6]将体外培养的汗腺样细胞移植于裸鼠汗腺损伤部位和烧伤患者瘢痕皮肤处，发现移植区真皮浅层出现类似于汗腺的组织，免疫组化检测显示该组织大量细胞显示SGCs表型，创面愈合部位发汗试验阳性，受损的汗腺得到重建，这为提高大面积烧伤患者存活后的生活质量带来了希望。付小兵等[7]对临床30余例小面积创伤患者进行汗腺样细胞移植治疗，结果显示移植物具有汗腺的生理功能，发汗试验阳性，这一研究成果将为大面积烧伤患者植皮手术后不能出汗的难题提供有效的解决途径，被国际公认为“里程碑”性研究成果。王瑶等[8]通过体外共培养诱导，将毛囊干细胞（HFSCs）定向分化为汗腺样细胞，并且证实其具有汗腺的分泌功能，能够参与皮肤创面的汗腺组织再生。随着细胞外基质的发展，体外三维重建外泌汗腺结构成为可能。Huang等[9]将I型胶原溶液和Matrigel基底膜基质混合，并将带有表皮生长因子（EGF）的微滴作为生长因子的缓释库及汗腺细胞的载体添加进来，而后进一步构建出基于微球的组织工程皮肤，为利用间充质干细胞实现汗腺再生提供了有利的环境[10]，组织学观察显示，所构建的皮肤模型具有与正常皮肤相似的结构，并且在真皮浅层形成了类似于汗腺结构的细胞密集区；Li等[11]利用人工基底膜基质建立的三维培养的汗腺细胞可以形成小管样结构，这是识别汗腺和干细胞来源的汗腺细胞及其生物学功能的重要指标，也是汗腺组织工程研究的重要方法。

此外，来自洛克菲勒大学霍德华休斯医学院的Elaine Fuchs教授团队发现了汗腺祖细胞的存在。汗腺干细胞大部分都保持着休眠状态。Lu等[12]发现成体汗腺干细胞具有着一定的内在特征，它们能够记住在一些环境中自己的身份，从而当处于其他环境时，就能获得新的身份。因此，实现转化的诱导环境很重要。

2 干细胞或成体细胞向汗腺细胞分化或转分化的诱导方式

2.1 适宜微环境及诱导因子共培养 郝文杰等[13]研究了EGF对人脐带间充质干细胞(UC-MSCs)向汗腺细胞转化的影响，并分析了细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）信号通路在这一转化过程中的作用。结果显示，在利用Transwell培养板将UC-MSCs与热损伤的SGCs进行共培养之后，部分UC-MSCs出现SGCs表型，细胞表面抗原角蛋白（CK）7、CK19以及癌胚抗原（CEA）均表达阳性，说明体外SGCs损伤的微环境具有诱导UC-MSCs转化为SGCs的作用；通过比较不同实验组在转化过程中是否加入EGF发现，EGF能够显著促进UC-MSCs向汗腺细胞转化，其中ERK通路具有重要作用。

陈艳等[14]将热休克处理的人SGCs经Transwell培养板和骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）进行间接共培养，同时在培养体系中分别加入足量的前期证明有促分化作用的外胚叶发育不全因子（EDA-A1）、重组人表皮生长因子（rh-EGF）和胰岛素-转铁蛋白-亚硒酸钠（ITS）等汗腺诱导因子，未添加诱导因子的作为对照组。显微镜下观察，共培养的BM-MSCs形态发生显著变化，相同视野下的扁平状细胞数量明显多于对照组；免疫荧光结果表明，加诱导因子共培养后，BM-MSCs表面抗原CEA和CK19的阳性率均明显髙于对照组，进一步证实了EDA-A1、EGF和ITS可以提髙汗腺诱导效率，促进BM-MSCs诱导分化为汗腺上皮腺样细胞。

2.2 关键调控基因转导 Zhao等[15]报道，在将核因子-κB（NF-κB）和淋巴样增强因子（Lef1）基因导入成纤维细胞后，可使其直接重编程为汗腺样细胞，转染后的成纤维细胞在蛋白和mRNA水平均能够表达汗腺特异性标志物CEA、CK7、CK14和CK19，NF-κB和Lef1的下游基因Shh和Cyclin D1的表达也显著增加。并且将转染后的细胞移植到汗腺损伤动物模型，碘淀粉试验检测阳性，说明裸鼠脚掌可成功分泌汗液; 组织切片证实裸鼠脚掌皮肤组织内有重建的汗腺样结构。因此，通过转染汗腺发育相关的关键基因可以使成体细胞重编程为汗腺样细胞。

此外，Huang等[16]在3D环境下进一步验证了Shh因子在成纤维细胞转分化为汗腺样细胞过程中的重要作用。他们在3D培养系统中加入Shh重组蛋白，诱导成纤维细胞转化为汗腺样细胞，并形成了管样结构，同时发现成纤维细胞可以分泌出Shh因子。他们认为Shh在成纤维细胞转分化为汗腺样细胞过程中起到了重要作用。Liang等[17]利用羊水干细胞进行试验，同样证实Shh在干细胞分化为汗腺样细胞过程中起到了积极的作用，并且EGF提高了分化效率。

2.3 干细胞和汗腺细胞融合 刘坤坤等[18]通过细胞融合方法将脐带间充质干细胞和汗腺细胞进行融合。他们分别取第3代对数生长期、荧光标记了的脐带间充质干细胞和SGCs，传代后将等量的两个父代细胞进行低速离心，取细胞沉淀加人GENMED融合液混匀静置，并在显微镜下观察融合后的细胞形态。换液1次后调整细胞数量，贴壁后利用荧光显微镜标记出同时显示红色荧光和绿色荧光的孔，将其中的细胞汇入到一个孔内一起培养，根据细胞生长情况及时检测并传代培养，观察间充质干细胞、人汗腺细胞、培养1周后的合核细胞，分别进行流式细胞仪和免疫组织化学检测筛选。荧光显微镜下观察结果显示，融合细胞同时显示红、绿两色荧光，红色荧光主要分布在细胞膜，而绿色荧光主要分布在细胞质尤其是细胞核附近；细胞流式检测融合细胞高表达部分干细胞的表面标志物CD29、CD44、CD105等，表达率分别为69.1%、64.1%、99.0%；融合细胞CEA和CKl9表面抗原免疫组织化学检测为阳性。其结果初步证明了，融合技术在汗腺再生研究中具有可行性，可为大面积重度烧伤患者的汗腺组织重建提供新的方法。

3 干细胞实现汗腺再生的机制

随着近年来汗腺再生相关研究的不断深入，汗腺形态发生的多基因及信号通路的机制逐渐得到证实。多种细胞因子和信号转导途径参与了汗腺再生过程，并在汗腺发育过程中发挥重要的调节作用。此外，不同的细胞因子可激活相同的信号转导途径，而同一种细胞因子又可激活不同的信号通路，并且不同的信号通路之间有复杂的相互作用[19]。

3.1 胞外信号调节激酶（ERK）信号通路 ERK是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)家族的重要成员，调控着细胞的生长、发育、分裂、死亡等多种生理过程[20]。ERK传递途径的核心是一条蛋白激酶反应链，由3种蛋白激酶—MAPK激酶的激酶（MAPKKK）、MAPK激酶（M A P K K）和M A P K构成，即上游激活蛋白→MAPKKK→MAPKK→MAPK。在ERK信号通路中，Ras作为上游激活蛋白，Raf则作为MAPKKK，MAPKK是丝裂原细胞外激酶（MEK），MAPK为ERK，即形成了Ras-Raf-MEK-ERK途径。活化的ERK进入细胞核后激活下游基因，如原癌基因c-fos、c-myc、c-jun和Egr-1等一些编码核转录因子早期反应基因的表达，从而调控细胞的生长和功能。

与汗腺发育相关的细胞因子如EGF、成纤维细胞生长因子-10（FGF-10）和肝细胞生长因子（HGF）均可以激活ERK信号通路。其中，EGF激活ERK信号通路进而引起级联反应已被证实经典途径[21]。在胚胎发育过程中，EGF在发育的汗腺芽和芽周围细胞外基质中的表达逐渐增加。在成人中，EGF的表达在外分泌汗腺肌上皮细胞中呈强阳性，在分泌细胞和顶泌汗腺肌上皮细胞中呈阳性。Blecher等[22]曾报道称，EGF在TA/Y半合子上诱导皮肤脊和汗腺功能的发育。角质形成细胞通过在EGF和胎牛血清中体外培养，可以分化为汗腺导管细胞。因此，EGF在皮肤和汗腺的形态发生和内稳态中发挥积极的作用。此外，在间充质干细胞（MSCs）重编程为SGL细胞的研究中，EGF显著提高了重编程效率，而ERK通路阻断剂PD98059可部分阻断MSCs重编程为SGL细胞[23]。FGF-10是FGFs的家族成员，调控着上皮组织器官生长发育的各个阶段，它作为特定旁分泌介质结合于上皮细胞表面受体，从而刺激上皮细胞的增殖分化，参与皮肤的损伤修复。由于FGF-10及其受体可以诱导胎儿皮肤附件（汗腺、毛囊、皮脂腺等）的形成，因此，FGF-10在汗腺腺体形态发生的启动上尤为重要。HGF也是来源于间充质的多效因子，能够促进多种细胞的分裂和生长，人外泌汗腺上皮细胞的增殖同样受到HGF的调控。HGF还刺激汗腺上皮细胞内磷酸化反应，进而增强ERK蛋白的表达。综上表明，ERK通路在细胞重编程为SGL细胞及汗腺形态功能形成过程中发挥重要作用。

3.2 EDA-A1/EDA-A1受体信号通路 EDA-A1是调控汗腺发育的功能基因之一。在小鼠体内，汗芽的发生是通过外胚叶发育不全因子受体（EDAR）介导的信号转导。以汗腺、毛发及牙齿发育缺陷为特征的无汗综合征（HED）正是由于EDA基因突变而引起，因此EDA信号在汗腺发育过程中起着不可或缺的作用。这个观点源于几个自发的小鼠突变株的定位克隆，即Tabby（Ta）、downless（Dl）和crinkled（Cr），因显示HED表型而闻名半个多世纪[24]，这些小鼠分别在EDA、EDAR和EDARADD基因上有隐性突变。在小鼠突变体上，超过20种不同腺体受到影响，尤其是汗腺的缺失。EDA-A1和EDA-A2是EDA基因编码的两个功能性分子。EDA-A1的受体是EDAR，而EDA-A2的受体是XEDAR。EDA-A1与HED直接相关，并可以通过水解释放功能域。功能域连接EDAR激活一系列下游信号，如受体适配器EDARADD（EDAR相关死亡域）和NF-κB，从而促进皮肤附属器的发生发展。Tabby小鼠作为人无汗综合征模型，表明了通过转基因技术转导EDA-A1 cDNA之后，可诱导小鼠汗腺和毛囊的发育。正常小鼠在EDA-A1过表达之后表现出具有增强功能的较大汗腺。

Gaide等[25]利用怀孕的Tabby鼠进行研究，他们发现孕鼠注射了重组EDA-A1分子之后，其表型缺陷在胚胎期就几乎得到了完全修复，汗腺组织能够正常发生并持续至成年阶段。Cai等[26]发现BM-MSCs中EDA基因的高表达成功诱导BM-MSCs重编程为SGL细胞。Xu等[27]也发现在脐带间充质干细胞重编程为SGL细胞过程中EDA-和EDAR的表达增加。这些结果表明，EDA-A1/EDAR不仅与汗腺发育相关，而且在干细胞重编程为SGL细胞过程中起到重要作用。

3.3 NF-κB信号通路 NF-κB二聚体（p50/p65）是一种转录因子，其非活化状态是与IκB构成的三聚体（p50-p60-IκB）。刺激因子可使IκB激酶（IKK）磷酸化导致IκB磷酸化降解，p50/p60从三聚体中释放出来成为活化状态，游离的NF-κB二聚体可转入细胞核进行转录。研究证实，由EDA、EDAR和EDARADD介导的EDA通路，可通过IKK通路激活NF-κB转录因子而参与皮肤附属器的发育。活化的NF-κB进入细胞核，促进Shh、细胞周期蛋白D1、Dkk4、Fox基因家族、角蛋白79等基因的表达[28]。这些基因在汗腺发育的各个阶段起作用。其中FoxA1被证明为汗腺暗细胞所特有并对汗液分泌起到重要作用[29]。

此外，缺乏肿瘤相关因子受体相关因子6（TRAF6）和NF-κB活性的小鼠也显示了HED相同的表型，这使得研究者认识到，EDA/EDAR信号通过TRAF6和NF-κB途径参与调解表皮附属器的发育，特别是腺体、牙齿和针毛。

3.4 Wnt/β-角蛋白（β-catenin）信号通路 β-catenin是Wnt信号通路的关键分子，在细胞增殖分化中起着重要作用。当Wnt信号通路被细胞因子激活后，β-角蛋白腺瘤性息肉病糖原合成酶激酶3β化合物的合成被抑制，而细胞质中游离的β-角蛋白增加并转入细胞核驱动下游信号途径。Lei等[30]报道， HGF促进人体外分泌汗腺上皮细胞的增殖与β-catenin有关。

Wnt和EDA信号相互之间的关系已被广泛研究。由于EDA和EDAR的表达依赖于Lef1，而且Lef1结合基序位于EDA基因启动子区，因此Wnt/β-catenin/Lef1通路被认为是外胚层附属物的发育中EDA信号的上游调节因子，并促进外胚层发育过程中EDA基因的表达。相反，许多研究也表明，Wnt信号是外胚层附属物基板形成过程中EDA信号的下游，如毛囊和牙齿[31]。然而，在这些研究中，Wnt信号在汗腺发育中的作用没有被直接阐明。近来据报道，HED患者中Wnt10a突变者占16%，这些患者许多伴有严重的出汗异常[32]。相反，其他Wnt蛋白的突变，如分别在牙齿或毛囊发育的过程中起作用的EDA / NF-κB下游靶点[31]和上游信号，Wnt10b和Wnt6，在HED患者身上则没有。这些结果表明了Wnt10a在汗腺发育中的特殊作用。这对于将来确定Wnt10a参与汗腺发育的哪个步骤，以及Wnt效应的这些变化对表达与功能的差异的影响程度有一定的意义。

3.5 Shh信号通路 野生型小鼠和Tabby小鼠的脚掌存在外分泌汗腺，通过比较它们的转录图谱发现，野生型小鼠脚掌中Shh的表达在E15.5开始增加，峰值在P3，提示Shh信号参与汗腺发育过程，尤其在诱导发生和早期发育阶段[33]。此外，在头发和牙板形成过程中，Shh的诱导需要EDA / NF-κB信号[34]，当EDA信号缺失时，Shh的表达显著下调。Shh信号在汗腺形态发生中的确切作用及调控机制仍有待进一步研究。

3.6 骨形态发生蛋白（BMP）信号通路 BMP存在于间充质，是转化生长因子-β（TGF-β）超家族中的一员，调节人外胚层附属物的发育。值得注意的是，BMP拮抗剂Noggin在毛基板中刺激Lef1上调，并促进毛囊形成。转基因小鼠过表达Noggin基因不仅增加头发的密度，而且几乎完全以毛囊替代正常无毛脚掌的汗腺和正常无毛乳头上皮的异位毛囊。这些结果表明，抑制BMP信号有利于毛囊细胞的生长，而激活BMP信号则促进腺体细胞的生长。

近来，研究发现BMP和Wnt信号通路的调节因子Sostdc1（Ectodin）对抑制正常无毛乳头毛囊的生长至关重要[35]。类似于K14-Noggin基因小鼠，Sostdc1基因敲除小鼠在乳头上皮发育毛囊。由于Noggin和Ectodin均发挥BMP抑制作用而被认为有利于毛囊形态发生，Ectodin功能缺失的积极作用似乎源于升高的Wnt信号。因此，检查Sostdc1是否为抑制正常无毛脚掌毛囊的生长所必需以及是否在汗腺发育中发挥功能有一定的意义。

4 展 望

汗腺再生是一个复杂的多基因及信号通路参与的过程，这就要求对调控干细胞重编程为汗腺样细胞的机制进行更加深入的研究，如不同种类的干细胞重编程的调控途径是否相同，信号通路之间的联系以及信号通路的下游基因等。进一步探讨汗腺发育相关因子的作用功能，寻找参与汗腺组织形成的关键基因及其调控特点，以深入完善汗腺再生的理论体系，为皮肤创伤修复中汗腺功能的重建提供新的技术方法。此外，SGL细胞临床治疗的应用需要可靠的移植技术和规范的使用标准，患者进行移植手术的时机和细胞的质量需要严格的把控，这样才能使得汗腺再生有效可行，为皮肤烧创伤患者带来福音。

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2016-06-08）

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03. 016

国家自然科学基金资助项目（81571905, 81171798, 81421064, 81230041）；北京市自然科学基金资助项目（7142124）；国家973计划资助项目（2012CB518105）

付小兵，中国工程院院士，研究员（E-mail: fuxiaobing @vip.sina.com）；张翠萍，副研究员（E-mail: zcp666666@sohu.com）