·综述·

糖皮质激素在类风湿关节炎中的应用进展

张倩1，丁家宝2(综述)，陈海英1，王俊祥1(审校)(1.河北医科大学第三医院免疫风湿科，河北 石家庄 050051；2.河北医科大学第二医院泌尿外科,河北 石家庄 050000)

[关键词]类风湿关节炎；糖皮质激素；骨质疏松；骨代谢

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.036

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种原因不明的自身免疫性疾病，以慢性或急性关节炎为主要表现，是目前致残的常见病之一。RA患者骨质的破坏，与该病本身的骨代谢异常有关，其发病机制尚未完全明确，随着对RA发病机制的不断认识与研究，其治疗理念也在不断地更新和发展。1948年人们首次应用糖皮质激素(glucocorticoid，GC)来治疗RA，收到了意想不到的效果，随后在临床上大量应用GC，不久之后GC的不良反应渐渐显现出来，人们逐渐将GC弃用，近年来随着研究的不断深入，人们又开始重新认识并认可GC在RA治疗中的重要作用，GC在RA的治疗方案中逐渐占据重要位置[1]。现就GC在RA中的应用综述如下。

1GC的生物学作用

GC有强大的非特异性的抗炎作用，对多种炎症均有效。GC可以诱导抗炎因子的形成，可通过诱导脂皮素的合成来减少前列腺素和白细胞介素(interleukin，IL)的生成；通过诱导IL-10的合成，来抑制巨噬细胞分泌IL-1、IL-2、IL-8等致炎因子；还可以抑制炎性因子IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子等的合成和分泌。GC对细胞免疫和体液免疫都有抑制作用，小剂量GC主要对细胞免疫有抑制作用，大剂量时可抑制浆细胞活性和抗体生成从而抑制体液免疫。

同时GC对代谢也有一定的影响，GC可以促进糖异生，抑制糖利用，对抗胰岛素作用，促使四肢脂肪分解，而头面部和躯干脂肪合成增强，还可加强蛋白质分解，促进肝外蛋白质分解、肝内蛋白质合成，保钠排水排钾，GC本身无缩血管作用，但对儿茶酚胺有很好的允许作用(即可增强儿茶酚胺舒张气道平滑肌的作用)。

2小剂量GC在RA中的应用

GC的不良反应与应用剂量相关，因此小剂量GC在RA治疗中的作用越来越受到青睐，通常将效价在7.5 mg/d泼尼松以下剂量定义为小剂量，尽管小剂量GC有不良反应发生，但是联合改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)治疗RA显示出良好的疗效和安全性，使得小剂量GC在临床应用与研究中被认可[2]。在GC的应用原则上，早在2002年美国风湿病学会有关RA治疗指南中就指出，小剂量GC可迅速控制RA患者的病情活动，在控制关节炎症基础上改善关节功能。2013年欧洲抗风湿病联盟有关治疗RA的推荐意见中强调了传统DMARDs的应用，将传统DMARDs单药或联合治疗均列为一线治疗药物，仍然推荐首选甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，小剂量GC联合DMARDs为起始治疗方案，加用小剂量GC只是起到一种“桥梁”作用，疗程不宜超过6个月，并应尽快减量。

Bijlsma等[3]和Gaujoux-Viala等[4]研究发现无论是在年轻的还是65岁以上的老年RA患者中，MTX联合小剂量的GC比单纯应用MTX更能快速地缓解关节肿痛症状同时控制RA患者病情活动。不仅如此，许多研究也证实在RA的治疗中DMARDs联合小剂量GC不仅有更高的临床缓解率，而且可以通过减少骨吸收指标Ⅰ型胶原吡啶交联末端肽的生成以及破坏破骨细胞的活化，来抑制关节破坏的进展[5-11]。Okano等[12]回顾性研究发现，RA患者在应用传统DMARDs组的髋部骨密度较生物制剂组显著下降，应用GC但未联合二膦酸盐的患者与未接受GC或同时应用二膦酸盐组相比，髋关节的骨密度显著减少，在常规应用DMARDs的患者中髋关节的骨密度不能维持，在应用生物制剂而不应用GC或联合二膦酸盐的患者中则能够维持，因此在RA患者的治疗过程中加强预防骨质疏松的治疗非常必要。

RA是一种以关节炎症为主要表现的疾病，炎症可导致骨转换增高，且以骨吸收为主，GC可以迅速控制疾病活动，减少炎性反应，从而抑制炎症导致的骨破坏，因此GC对骨质起到一定的保护作用，但GC本身对骨代谢产生一定的负作用，易导致骨质疏松。GC的应用和RA疾病本身都可以导致患者骨量流失，钙和维生素D以及二膦酸盐类药物能起到稳定骨密度和降低潜在脊柱骨折的风险，因此在应用GC治疗RA期间应适当的加用上述药物，以预防GC引起的骨质疏松症[13]。目前临床上很多试验都证实短期内小剂量GC的应用对骨代谢有一定的好处，在诱导缓解临床症状同时又预防了关节损伤[14]，但大部分研究随访时间不超过3年，使得更长时间应用GC的利弊无法估计，而且大部分试验着重于评估GC的安全性，对于GC不良反应方面的研究还比较欠缺[15]，尚待进一步的研究证实。

3中大剂量GC在RA中的应用

Goekoop-Ruiterman等[16]发表的BeSt试验中将508例患者随机分配到4种治疗策略组，连续或序贯DMARDs单药治疗为第1组，最初单药治疗基础上联合应用DMARDs为第2组，最初的单药治疗联合大剂量泼尼松(GC最初治疗剂量为60 mg，1次/d)为第3组，最初的单药治疗联合肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗为第4组。每3个月调整1次治疗方案。在治疗3个月时，第3组和第4组患者的荷兰健康评估平均分为0.6分，显著优于第1组和第2组的1.0分，且第3、4组患者临床症状较第1、2组更早更快地得到缓解；持续治疗1年以后，第3组和第4组的荷兰健康评估评分仍显著低于第1组和第2组，且在1~4组中放射学关节损伤评分结果与荷兰健康评估一致。BeSt试验显示，RA患者在应用DMARDs单药治疗基础上联合GC与单纯应用DMARDs相比，无论是在早期临床症状缓解方面还是影像学方面都能收到了比较好的治疗效果，疗效与联合生物制剂接近。早期大中剂量GC的应用不仅快速控制疾病活动，同时又对由炎性导致的骨吸收起到抑制作用，有利于减少RA患者的骨侵蚀。但是大中剂量GC不能长期应用，只能是为快速缓解患者严重的临床症状或者伴发症状而短期应用，待症状缓解后应迅速减少GC的用量。

GC相关的不良反应与其应用的剂量以及累积用量相关，临床医生应尽量选择最小的剂量达到最好的治疗效果[2]。欧洲抗风湿病联盟关于应用大剂量GC治疗风湿病的建议中提供了大中剂量(>7.5 mg但≤100 mg 泼尼松，1次/d)GC的安全应用指导，包括风险告知、风险防治、严格管理以及减量控制等多方面，力争在控制病情的基础上，尽可能地降低剂量，从而控制风险的发生。

4局部应用GC对RA的治疗作用

Hetland等[17]通过对160例在口服DMARDs基础上联合关节腔注射GC治疗RA患者的研究中发现，在早期RA患者中，关节内注射倍他米松可以快速、有效和长效地控制炎症，而且在体内倍他米松的累积剂量较低，不良反应小。临床上很多患者整体病情控制稳定，经常出现单个关节反复滑膜炎，在排除关节局部感染及晶体性关节炎之后，可临时行关节穿刺术注入GC类药物以缓解局部症状，恢复关节功能，整体治疗方案无需调整。对于起病急、症状局限在关节的RA患者，也可局部应用GC，以快速减轻患者痛苦，增强患者对抗疾病的自信心。但关节腔穿刺也存在一定的风险，最常见的是关节腔感染，局部多次应用GC可导致类固醇晶体性关节炎的发生，中华风湿病学会相关指南[18]中建议1年内同一关节腔注射不宜超过3次。

Leirisalo-Repo[19]和Jensen等[20]认为在早期的RA患者治疗中小剂量GC是一个很好的选择，在DMARDs治疗基础上联合关节腔内注射GC作为治疗策略的一部分，可以快速抑制关节炎症和延缓关节破坏，对骨密度不会产生太大的影响，对关节骨质也起到一定的保护作用。Weitoft等[21]研究发现，在RA患者中关节破坏与关节内注射GC效果较差有一定的关系，关节液中产生的高浓度血管内皮生长因子对于关节滑膜增生和关节炎复发是一种生物标记物，局部血管内皮生长因子生成的越多，经局部GC治疗后，关节炎复发的概率越大，对于关节炎反复复发的患者应积极给予全身抗风湿治疗。对于起病急、全身关节症状较重的患者，在排除应用GC治疗禁忌的情况下，可临时肌内注射GC，以减轻患者痛苦，后期根据患者基本情况调整治疗方案。

5GC的不良反应

GC的不良反应有很多，且没有安全剂量，即使小剂量应用仍会有不良反应发生，在RA患者中骨质疏松症的患病率比正常人高1.9倍[22]，因此人们最关心的是GC对RA患者骨代谢的影响。在临床上监测和防治GC的不良反应很重要，不良反应与GC应用时间和剂量有密切的关系，GC治疗RA过程中在保证其治疗效果的同时减少每日药量，与此同时还要保证钙和维生素D的摄入，并定期监测骨密度，预防GC导致骨折的风险增加[23-24]。二膦酸盐类以及甲状旁腺激素类药物为指南推荐的防治骨质疏松的有效药物，但在临床实际中，对于预防激素相关的骨质疏松中并未得到足够的重视[13]。

GC除了可以导致骨质疏松外，还可以引起其他的不良反应。应用GC初期可出现兴奋、失眠、精神过敏等，随着GC的减量上述症状可以减轻甚至消失。GC还可以导致人体的脂肪重新分布，出现满月脸、水牛背、向心性肥胖等。长期应用还可以引发高血压、糖尿病、消化性溃疡、胃穿孔、电解质紊乱以及抗感染能力下降，引起其他的感染，如浅表轻微的感染可能发展成为全身性感染，潜在的感染如结核、化脓性感染等活动和扩散。尽管GC的不良反应较多，但对于即将妊娠或在妊娠过程中的RA患者，无氟的GC如泼尼松和泼尼松龙仍是控制病情的可选药物[25]。

综上所述，在现代临床中短期应用小剂量GC治疗RA已得到国内外学者一致认可，不仅可以迅速控制炎症，抑制炎症导致骨代谢的改变，对骨质起到一定的保护作用，而且不良反应较小。但是对于长期应用小剂量GC的利弊仍存在一定的争议，需要继续进一步深入研究。如何科学合理应用GC治疗RA，控制病情的同时尽量减少不良反应的发生，仍是风湿学界不断探索的课题。

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(本文编辑：许卓文)

[中图分类号]R593.22

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)01-0115-04

[作者简介]张倩(1988-)，女，河北藁城人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事免疫风湿疾病诊治研究。

[收稿日期]2014-09-05；[修回日期]2014-11-09