张四青，习燕华，钟树妹，郭经琴

作者单位：341000江西省赣州市人民医院内分泌科



·论著·

格列美脲联合二甲双胍对新诊断2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的影响

张四青，习燕华，钟树妹，郭经琴

作者单位：341000江西省赣州市人民医院内分泌科

【摘要】目的探讨格列美脲联合二甲双胍治疗对新诊断2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的影响。方法选取2012年1月—2013年12月于赣州市人民医院新诊断的2型糖尿病伴NAFLD患者58例，按随机数字表法将患者分为对照组(28例)及治疗组(30例)。两组均在二甲双胍1 500 mg/d基础上联合用药，对照组口服格列吡嗪控释片5 mg/d，治疗组口服格列美脲2 mg/d，并根据血糖水平调整用量。两组患者分别于入组前及治疗12周停药3 d后行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，于0、30、60、120、180 min行血糖、胰岛素水平检测。结果治疗前,两组空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、肝脏胰岛素抵抗指数(HRI)、Matsuda指数(MSI)、胰岛β细胞功能(HOMA-βF)、早相胰岛素分泌指数及晚相胰岛素分泌指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,两组FBG、2 h PG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组FINS、lnMSI、lnHOMA-βF、早相胰岛素分泌指数高于对照组，HOMA-IR、lnHRI、晚相胰岛素分泌指数低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组各指标与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗期间，治疗组3例发生低血糖，对照组9例发生低血糖，两组低血糖发生率比较，差异有统计学意义(χ2=4.33，P=0.037)。结论格列美脲或格列吡嗪控释片联合二甲双胍治疗均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的胰岛素抵抗和早相胰岛素分泌，格列美脲联合二甲双胍治疗能更有效改善胰岛素抵抗和早相胰岛素分泌，有利于平稳控制血糖。

2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患病率较高[1-3]，伴有NAFLD的2型糖尿病患者胰岛素抵抗更为明显，血糖更难控制，心脑血管病发病风险增加[4-5]。格列美脲与二甲双胍均有改善胰岛素抵抗的作用，但对新诊断2型糖尿病伴NAFLD患者胰岛素抵抗的研究报道较少。本研究观察了格列美脲联合二甲双胍治疗对新诊断2型糖尿病伴NAFLD患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的影响，现报道如下。

1对象与方法

1.1病例纳入与排除标准纳入标准：(1)符合WHO 1999年2型糖尿病诊断标准[6]；(2)年龄30～60岁；(3)体质指数(BMI)23～35 kg/m2，空腹血糖(FBG)>8.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)7%～12%；(4)NAFLD的诊断符合2010年中华医学会肝脏病学分会B型超声波诊断脂肪肝的标准[7]，并排除有饮酒史或饮酒折含乙醇量<140 g/周(男性)或70 g/周(女性)，并除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。排除标准：(1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病；(2)肝功能指标大于参考值上限2倍；(3)肾功能损害、急性感染性疾病及手术或其他应激情况、孕妇及哺乳期女性、糖尿病急性并发症。

1.3治疗方法两组均在二甲双胍1 500 mg/d基础上联合用药，对照组早餐前半小时口服格列吡嗪控释片5 mg/d，治疗组早餐前半小时口服格列美脲2 mg/d，并根据血糖水平调整用量。以FBG<6.0 mmol/L,餐后2 h血糖(2 h PG)<8.0 mmol/L为控制目标，以任意时间血糖≤3.9 mmol/L作为低血糖标准，共治疗12周。治疗期间坚持饮食控制和运动锻炼(150 min/周)。患者入组前抽取空腹静脉血检测HbA1c、肝肾功能、血脂及病毒性肝炎标志物、自身免疫性肝炎等指标。两组患者分别于入组前及治疗12周停药3 d后行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，于0、30、60、120、180 min行血糖、胰岛素水平检测。

1.4胰岛素抵抗评估采用稳态模式评估法(HOMA)评估基础状态胰岛素抵抗，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG×空腹胰岛素(FINS)/22.5。采用OGTT后30 min内血糖曲线下面积(AUCG0～30)和胰岛素曲线下面积(AUCI0～30)的乘积评估肝脏胰岛素抵抗指数(HRI)[8]。采用Matsuda指数(MSI)评估糖负荷后胰岛素敏感性，MSI=10 000/FBG×FINS×MG×MI1/2[9]，其中MG、MI分别为OGTT后0、30、60、120 min平均血糖、胰岛素水平，MSI越小表明机体胰岛素敏感性越低。

1.5胰岛β细胞功能评估采用HOMA评估胰岛β细胞功能(HOMA-βF)，HOMA-βF=20×FINS/(FBG-3.5)。采用OGTT后30 min内胰岛素增值(ΔI30)与血浆葡萄糖浓度增值(ΔG30)比值作为早相胰岛素分泌指数[10]；采用OGTT后30～120 min胰岛素曲线下面积(AUCI30～120)和葡萄糖曲线下面积(AUCG30～120)比值作为晚相胰岛素分泌指数[11]。

2结果

2.1药物的日剂量使用情况患者均完成本研究，未有中途退出及失访者。治疗组中，应用格列美脲2mg者8例(26.7%)，3mg者10例(33.3%)，4mg者6例(20.0%)，6mg者6例(20.0%)；对照组中，应用格列吡嗪5mg者5例(17.9%)，7.5mg者7例(25.0%)，10mg者10例(35.7%)，15mg者6例(21.4%)。

2.2两组临床指标比较治疗前,两组FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、lnHRI、lnMSI、lnHOMA-βF、早相胰岛素分泌指数及晚相胰岛素分泌指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,两组FBG、2hPG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组FINS、lnMSI、lnHOMA-βF、早相胰岛素分泌指数高于对照组，HOMA-IR、lnHRI、晚相胰岛素分泌指数低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组各指标与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.3不良反应治疗期间，治疗组3例发生低血糖，对照组9例发生低血糖，两组低血糖发生率比较，差异有统计学意义(χ2=4.33，P=0.037)。两组均无严重低血糖、明显恶心等胃肠道反应。

3讨论

磺脲类降糖药和二甲双胍均能有效改善2型糖尿病患者血糖水平[12-13]。本研究选取新诊断的2型糖尿病伴NAFLD患者为研究对象，结果显示格列美脲或格列吡嗪控释片联合二甲双胍治疗均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的血糖水平。

2型糖尿病伴NAFLD患者存在更严重的胰岛素抵抗，主要表现为肝脏胰岛素抵抗[14]。格列美脲为第3代磺脲类降糖药，具有改善胰岛素抵抗的作用[15]。二甲双胍作为2型糖尿病的一线用药，其改善胰岛素敏感性已获得大量循证医学证据，格列美脲联合二甲双胍能更有效改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗[16]。Abdul-Ghani等[8]采用OGTT后30min内血糖曲线下面积和胰岛素曲线下面积的乘积评估肝脏胰岛素抵抗性，与扩展高胰岛素正葡萄糖钳夹技术评估的肝脏胰岛素抵抗性指数有较好的相关性。本研究采用HOMA-IR评估基础状态胰岛素抵抗性，采用MSI评估糖负荷后胰岛素敏感性。结果显示，格列美脲或格列吡嗪控释片联合二甲双胍治疗均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的胰岛素抵抗，格列美脲联合二甲双胍治疗能更有效改善胰岛素抵抗。

2型糖尿病伴NAFLD患者胰岛β细胞功能受损更明显，主要表现为早相胰岛素分泌消失[7]，恢复早相胰岛素分泌是治疗的关键。GREAT研究[17]的亚组分析表明，格列美脲单药起始治疗能有效控制新诊断2型糖尿病患者的血糖，且有益于改善胰岛β细胞功能。该研究采用HOMA-βF评估胰岛β细胞功能，不能反映早相胰岛素分泌功能。因此，本研究采用OGTT后30min胰岛素增值与血浆葡萄糖浓度增值的比值作为早相胰岛素分泌指数，格列美脲或格列吡嗪控释片联合二甲双胍治疗均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的早相胰岛素分泌，格列美脲联合二甲双胍治疗能更有效改善早相胰岛素分泌。本研究采用OGTT后30～120min胰岛素曲线下面积和葡萄糖曲线下面积的比值作为晚相胰岛素分泌指数。格列美脲或格列吡嗪控释片联合二甲双胍治疗均损害2型糖尿病伴NAFLD患者的晚相胰岛素分泌，格列美脲联合二甲双胍治疗损害晚相胰岛素分泌更明显。本研究两组患者治疗后血糖水平好转，胰岛素抵抗改善，早相胰素分泌功能恢复，并未观察到口服药失效或剂量明显加大的现象。前期研究显示，2型糖尿病伴NAFLD患者存在更严重的胰岛素抵抗，NAFLD患者主要表现为早相胰岛素分泌受损，不存在晚相胰岛素分泌受损；伴NAFLD的2型糖尿病患者晚相胰岛素分泌指数更高[14]。虽然治疗组治疗后FINS水平较治疗前明显升高，但笔者研究过程中发现糖负荷后最大胰岛素分泌峰值较治疗前降低。因此，笔者认为格列美脲联合二甲双胍治疗并没有损害晚相胰岛素分泌，而是由胰岛素抵抗改善后，机体胰岛素量需求减少，导致胰岛素分泌减少所致。另外，格列美脲联合二甲双胍治疗低血糖事件的发生风险降低，与王茜等[18]研究结果一致。

本研究也存在一定的局限性，首先本研究采用超声诊断脂肪肝，超声对轻度肝脏脂肪病变的分辨率低，并依赖于操作者经验与技术水平，而肝脏CT或MRI对脂肪肝的诊断有较高的灵敏度和特异度，今后将采用肝脏CT或MRI评估脂肪肝，延长观察治疗时间，评估治疗后肝脏脂肪病变变化。其次本研究采用简易指数评估2型糖尿病伴NAFLD患者胰岛β细胞功能，得出晚相胰岛素分泌指数与临床实际不符，今后将采用高葡萄糖正胰岛素钳夹方法精确评估胰岛β细胞功能。

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注：FBG=空腹血糖，2 h PG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，FINS=空腹胰岛素，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，HRI=肝脏胰岛素抵抗指数，MSI=Matsuda指数，HOMA-βF=胰岛β细胞功能；与同组治疗前比较，aP<0.05

综上所述，格列美脲或格列吡嗪控释片联合二甲双胍治疗均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的胰岛素抵抗和早相胰岛素分泌，格列美脲联合二甲双胍治疗能更有效改善胰岛素抵抗和早相胰岛素分泌，有利于平稳控制血糖。

作者贡献：张四青进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；习燕华、钟树妹进行试验实施、评估、资料收集；郭经琴进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

【关键词】糖尿病,2型；脂肪肝；格列美脲；胰岛素抗药性；β细胞,胰腺

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Effect of Glimepiride Combined With Metformin on Insulin Resistance and Islet Beta Cell Function in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Companied With NAFLDZHANGSi-qing,XIYan-hua,ZHONGShu-mei,etal.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，GanzhouPeople′sHospital，Ganzhou341000,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of glimepiride combined with metformin on insulin resistance and islet beta cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes (T2DM) companied with NAFLD.MethodsWe enrolled 58 patients who were newly diagnosed with T2DM combined with NAFLD in Ganzhou People′s Hospital from January 2012 to December 2013.Using random number table method,the patients were randomly divided into control group (n=28) and treatment group(n=30).The two groups were both administrated with metformin by 1 500 mg/d;the control group was also orally administrated with glipizide controlled release tablets by 5 mg/d,and the treatment group was also orally given glimepiride 2 mg/d;the drug dosage was adjusted according to blood glucose.Before intervention and after 12 weeks intervention,75 g OGTT was administrated after drug with drawal for 3 days,and blood glucose and insulin level were measured at 0,30,60,120 and 180 min after OGTT.ResultsBefore treatment,the two groups were not significantly different in FBG，2 h PG，HbA1c，FINS，HOMA-IR，lnHRI，lnMSI，HOMA-βF，early-phase insulin secretion index and late-phase insulin secretion index (P>0.05).After 12 weeks of intervention,the two groups were not significantly different in FBG，2 h PG，HbA1c(P>0.05)；the treatment group was higher in FINS，lnMSI，lnHOMA-βF，early-phase insulin secretion index，and lower in HOMA-IR,lnHRI,late-phase insulin secretion index(P<0.05).After treatment,the indexes of the two groups were significantly different from those before treatment(P<0.05).During treatment,hypoglycemia occurred in 3 patients in the treatment group and 9 patients in the control group,with significant difference in the incidence of hypoglycemia between the two groups(χ2=4.33，P=0.037).ConclusionGlimepiride or glipizide controlled-release tablets combined with metformin both can effectively improve insulin resistance and early phase insulin secretion in patients with newly diagnosed T2DM combined with NAFLD.Glimepiride combined with metformin is more effective in improving insulin resistance and early phase insulin secretion,and is more helpful for blood glucose control.

【Key words】Diabetes mellitus,type 2；Fatty liver； Glimepiride； Insulin resistance； Beta cells,pancreas

(收稿日期：2015-07-21；修回日期：2015-12-16)

【中图分类号】R 587.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.007

通信作者：张四青，341000江西省赣州市人民医院内分泌科；E-mail：zhangsiqing@qq.com