孙得胜，欧阳瑶



·专题研究·

树突状细胞在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用

孙得胜，欧阳瑶

【摘要】树突状细胞(DC)是目前已知的功能最强的抗原提呈细胞，被认为是启动机体特异性免疫应答并对其加以调控和维持的中心环节，在肿瘤免疫、免疫排斥和抗感染免疫等方面发挥着极为重要的作用。近年来越来越多的研究显示慢性阻塞性肺疾病有可能也是一种“自身免疫性疾病”，DC存在于慢性阻塞性肺疾病的病灶中，其数量和功能均发生了改变，相关的趋化因子及趋化因子受体也发生了变化，提示DC与慢性阻塞性肺疾病的发病机制有关。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种可以防治的常见疾病，其特征为持续存在的气流受限，气流受限表现为进行性发展，伴有肺和气道对有害气体或颗粒所致的慢性炎性反应增加[1]。目前COPD的发病机制还不完全清楚，引起COPD发病的最主要危险因素被认为是吸烟，然而在吸烟者中只有一部分出现COPD的症状并发展为COPD患者。目前已有多种假说用于解释其发病机制，如氧化与抗氧化失衡、基因多态性、蛋白酶和抗蛋白酶失衡等。有研究显示，吸烟的COPD患者肺局部的病灶中存T淋巴细胞浸润，外周血T淋巴细胞的功能和活化状态均发生了明显的变化，而肺组织中淋巴细胞的种类与数量也出现了明显的变化。随着这些发现越来越多地被证实，学者们一致认为吸烟引起的COPD发病与T淋巴细胞的参与有关。树突状细胞(dendritic cell，DC)是目前已知的唯一能激活初始型T淋巴细胞的抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)，其最突出的功能特征是诱发特异性细胞免疫反应，这一过程是通过激活初始型T淋巴细胞活化增殖而实现的。近年来，DC与COPD发病机制间的关系已成为研究的热点。

1DC概述

DC是体内最重要的专职APC，表达多种能识别外源性抗原的受体，从而监视黏膜上皮表面出现的危险信号，继而捕获、加工各类抗原并把它们提呈给初始型T淋巴细胞，从而刺激后者的增殖和活化，因此被认为是启动机体特异性免疫应答并对其加以调控和维持的中心环节[2]。DC在肿瘤免疫、免疫排斥和抗感染免疫等方面发挥着极为重要的作用[3]。DC起源于多能造血干细胞，它们从骨髓进入到外周血，成为具备捕获抗原并对其加工处理能力的未成熟DC(immature DC，iDC)，分布到全身各组织(除脑以外)，在抗原物质和炎性因子的刺激下，逐渐成熟，而其提呈抗原的能力也渐渐增强，伴随着从外周的非淋巴组织渐渐迁移到淋巴组织这一过程，提呈抗原信息给初始型T淋巴细胞，进而激活T淋巴细胞，引发特异性免疫应答。在这一过程中，DC的迁移是DC发挥作用以及发育成熟的关键环节。在机体的呼吸系统中，DC广泛分布在肺泡、支气管、脏层胸膜以及气管周围相关淋巴组织和血管周围。

DC可以产生多种细胞因子，促使T淋巴细胞增殖，诱导辅助性T细胞(Th细胞)向不同方向分化，使Th1/Th2平衡得到调节。B淋巴细胞所产生的免疫球蛋白的种类受到DC的调控，其对免疫球蛋白的分泌起着关键作用。同时，DC对B淋巴细胞的生长也发挥了重要作用。DC还可以诱导免疫耐受，在局部微环境的影响下发挥此功能。因此DC既是免疫反应的效应子，又是调节子，既可以介导体液免疫应答，也可以介导细胞免疫应答。

2吸烟对DC的影响

3DC的成熟与COPD

近几年，关于DC与COPD的研究更多地深入到DC的成熟程度以及iDC与mDC在COPD发病过程中不同阶段的不同作用。机体DC源于骨髓，随血流进入全身，成为具有捕获、处理抗原能力的iDC，分布到除脑以外的全身各处组织中。当有外界抗原入侵呼吸系统时，iDC摄取、吞噬入侵的抗原，并将其消化降解成含抗原决定簇的肽链，与细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)结合，这些携带抗原-MHC复合物的DC游走至支气管肺泡周围的引流淋巴结，把抗原提呈给淋巴结中的T淋巴细胞[23]。在携带抗原的DC向引流淋巴结迁移、归巢的过程中，DC逐渐成熟，成熟过程中提呈抗原的能力逐渐增强，捕获抗原的能力逐渐下降。Le Borgne等[24]实验发现COPD组气道与肺组织中iDC数目较对照组明显升高。Tsoumakidou等[25]通过试验证实COPD患者小气道和肺泡mDC数目较健康对照组显著减少。

4DC的趋化活动在COPD中的作用

Bracke等[19]通过使用暴露于卷烟烟雾而建立的小鼠COPD模型进行实验，发现在CCR6基因缺乏的小鼠模型中，卷烟烟雾诱导的肺气肿程度以及炎性反应比野生型小鼠明显减轻，而CCL20是CCR6唯一的配体，故推测吸烟诱发的COPD病变的加重与CCR6和CCL20的相互作用有关。国内的两项关于COPD患者的研究[21，27]也证实了这一点，研究结果显示与健康对照组相比，COPD患者诱导痰中CCR6与CCL20的表达均上调，且与病情的严重程度明显相关。而Demedts等[17]也发现COPD患者气道iDC数量增加与CCL20在局部的增多有关，故推测趋化因子CCL20与趋化因子受体CCR6的相互作用也许是iDC在气道聚集的一个可能的机制。

iDC摄取、吞噬入侵的抗原之后，在炎性递质的作用下逐渐成熟，并向引流淋巴结迁移。CCR7是mDC完成抗原提呈从而激活初始T淋巴细胞的主要受体[23]，在DC的迁移、归巢中起着关键作用。目前认为外周的DC均是通过淋巴组织趋化因子作用于CCR7这条途径来实现向淋巴组织的迁移[28]。CCR7的配体CCL19和CCL21，高表达于淋巴结T细胞富集区的基质细胞[29]，CCR7在与CCL19和CCL21的作用下，引导DC迁移至淋巴结。Bratke等[30]研究发现与不吸烟者相比，吸烟者BALF中CCR7呈低表达，并且其表达程度与气道受限的严重程度呈负相关。笔者近期进行的动物实验也表明，COPD模型组大鼠BALF中CCR7的含量在COPD模型组明显低于健康对照组。

5小结

COPD是一种以气流受限为主要特征的临床多发、常见的慢性疾病，已经成为引起广泛关注的公共卫生问题。虽然近年来关于COPD发病机制的研究有了长足的进展，但许多问题仍未完全明了。免疫反应目前被认为可能是卷烟烟雾致COPD发病的重要机制之一。作为机体内唯一能激活初始型T淋巴细胞的抗原提呈细胞，DC是启动特异性免疫应答并调节和维持免疫应答的关键环节。进一步研究探讨DC在卷烟烟雾所致COPD中的作用，明确在疾病状态下DC成熟状态、功能与数量的变化，将有利于深入阐明COPD的发病机制，为预防和控制COPD的发生与发展提供新的思路，并为新药开发和治疗疾病提供新的靶点。

作者贡献：孙得胜、欧阳瑶进行课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；欧阳瑶进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

【关键词】树突状细胞；肺疾病，慢性阻塞性；抗原呈递细胞

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Role of Dendritic Cells in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseSUNDe-sheng，OUYANGYao.DepartmentofRespiratoryMedicine，AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege，Zunyi563003，China

【Abstract】Dendritic cell(DC)has the most powerful function among all antigen presenting cells known by far and is considered to be the central link in the immune response to start body specificity and its regulation and maintenance.It plays a very important role in tumor immunity，immune rejection and anti infection immunity.In recent years，more and more studies have shown that chronic obstructive pulmonary disease may also be an autoimmune disease，and the number and function of DC in chronic obstructive pulmonary focus have changed，and the related chemokines and chemokine receptors have also changed.These all suggest that DC is related to the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease.

【Key words】Dendritic cell；Pulmonary disease，chronic obstructive；Antigen-presenting cells

(收稿日期：2015-09-24；修回日期：2015-11-23)

【中图分类号】R 563.9

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.005

通信作者：欧阳瑶，563003贵州省遵义市，遵义医学院附属医院呼吸一科；E-mail：ouyangyao116@sohu.com

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81460008)
作者单位：563003贵州省遵义市，遵义医学院附属医院呼吸一科(孙得胜，欧阳瑶)；华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科(孙得胜)