丙种球蛋白无反应性川崎病的高危因素分析

2016-02-27王晨红敬小青王志杰丁康康承德医学院附属医院儿内科河北承德067000

河北医科大学学报 2016年2期

王晨红，敬小青，王志杰，丁康康(承德医学院附属医院儿内科，河北承德 067000)

·论著·

丙种球蛋白无反应性川崎病的高危因素分析

王晨红，敬小青*，王志杰，丁康康(承德医学院附属医院儿内科，河北承德 067000)

[摘要]目的探讨丙种球蛋白无反应性川崎病的高危因素，为临床医师早期诊断和治疗提供参考指标。方法总结160例川崎病患儿的临床资料，根据对大剂量丙种球蛋白有无反应分为2组：丙种球蛋白无反应组40例和丙种球蛋白敏感组120例，并对2组患儿的一般资料、临床表现及其实验室检查进行统计学分析。结果丙种球蛋白无反应组卡介苗瘢痕、血小板计数、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、脑钠肽均高于丙种球蛋白敏感组，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)；进一步行Logistic回归分析发现，皮肤改变、血小板计数、天冬氨酸转氨酶、脑钠肽是丙种球蛋白无反应性川崎病的高危因素。结论皮肤改变，血小板计数、天冬氨酸转氨酶、脑钠肽水平升高，是丙种球蛋白无反应性川崎病的高危因素。

[关键词]黏膜皮肤淋巴结综合征；丙种球蛋白；高危因素

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.02.025

川崎病也称黏膜皮肤淋巴结综合征，是一种病因未明的、以全身性血管炎为主要病变的自限性疾病，高发于5岁以下儿童，并处于上升趋势[1]。日本首次报道了川崎病的心脏损害尤其是冠状动脉损害是其最严重的并发症，因此防治冠状动脉损害是临床儿科医师治疗川崎病患儿的首要目的。目前本病的病因尚未明确，有报道其发病机制可能与基因的易感性有关[2]。大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林是川崎病患者临床治疗中常用的方法，可以有效地减少发热时间和冠状动脉损害，但仍然有15%～20%患儿对丙种球蛋白无反应，且这部分患者更易合并冠状动脉病变[3-5]。早期积极地预测丙种球蛋白无反应性川崎病将有助于临床治疗，从而降低冠状动脉损害率，现将我院的治疗结果报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2009年1月—2014年12月于我院住院及门诊确诊为川崎病的患儿160例，男性90例，女性70例，年龄2个月~13岁，平均(2.0±1.7)岁。均符合川崎病的诊断标准。纳入的患儿均在确诊后应用大剂量丙种球蛋白(2 g/kg)分2次给药，并同时给予口服阿司匹林30~50 mg·kg-1·d-1治疗。根据对首剂大剂量丙种球蛋白有无反应，分为丙种球蛋白无反应组40例和丙种球蛋白敏感组120例。

1.1.1纳入标准川崎病诊断标准：发热≥5 d，且同时具备5项中[①四肢的变化：急性期掌跖红斑、手足硬性水肿，恢复期指(趾)端膜状脱皮；②多形性红斑；③眼结合膜充血，非化脓性；④唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫性充血，舌乳头突起、充血，呈草莓舌；⑤颈部淋巴结肿大]4项临床表现者或除发热≥5 d，主要临床表现不足4项，但超声心电图及心血管造影检查证实有冠状动脉损害者。不完全川崎病地诊断标准：6项诊断标准中[①抗生素治疗无效；②双侧球结膜弥漫性充血；③杨梅舌，咽黏膜充血，口唇潮红皲裂；④躯干、四肢多形性皮疹；⑤手足早期硬肿，后期指(趾)端膜状或肛周脱屑；⑥颈部淋巴结非化脓性肿大]只符合4项或以下，而经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉损害者。丙种球蛋白无反应性川崎病诊断标准：在发病10 d内接受大剂量丙种球蛋白2 g/kg治疗，无论一次或分次输注，48 h后体温仍高于38℃，或应用丙种球蛋白2~7 d(甚至2周)后再次出现发热，符合至少1项川崎病诊断标准者[6]。

1.1.2排除标准未应用大剂量丙种球蛋白治疗的患儿；中途失访的川崎病患儿；临床数据不充分的患儿；所收集的资料中缺少红细胞沉降率、肌钙蛋白、凝血4项、血钠、X线、心电图检测指标。

1.1.3冠状动脉扩张诊断标准年龄<5岁，冠状动脉内径>3 mm；年龄≥5岁，冠状动脉内径>4 mm。

1.1.4冠状动脉瘤诊断标准冠状动脉局限或弥漫性扩张，其直径超过了相邻正常冠状动脉的1.5倍，内径为4.1~4.9 mm为小冠状动脉瘤，5.0~7.9 mm为中等冠状动脉瘤，≥8 mm为巨大冠状动脉瘤。

1.2研究方法比较2组川崎病患儿临床主要症状及体征、实验室检查结果[包括白细胞计数(white blood cell,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板计数(platelet,PLT)，C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)，肌酸激酶同工酶(Creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、Na+、总蛋白(total protein,TP)、白蛋白(abumin,Alb)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)]及超声心动图结果。

1.3统计学方法应用SPSS 17.0软件进行统计。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组临床症状比较丙种球蛋白无反应组症状依次为唇及口腔改变、皮肤改变、颈部淋巴结肿大、眼结合膜充血、手足改变、卡介苗瘢痕，丙种球蛋白敏感组症状依次为唇及口腔的改变、眼结合膜充血、颈部淋巴结肿大、皮肤改变、手足改变、卡介苗瘢痕，2组之间除卡介苗瘢痕外的各种症状差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1　丙种球蛋白无反应组与丙种球蛋白敏感组临床表现比较　(例数，%)

2.22组各项生化指标比较2组间WBC、Hb、CRP、CK-MB、CK、LDH、Na+、TP、Alb差异均无统计学意义(P>0.05),丙种球蛋白无反应组PLT、ALT、AST、BNP均高于丙种球蛋白敏感组，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)，见表2。

表2　丙种球蛋白无反应组与丙种球蛋白敏感组血生化检查指标比较　(±s)

组别例数WBC(×109/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)CRP(mg/L)CK-MB(U/L)CK(U/L)LDH(U/L)丙种球蛋白无反应组4016.79±4.54107.60±17.42530.88±246.6977.68±59.0230.13±14.9836.39±22.31596.65±375.64丙种球蛋白敏感组 12015.31±6.26106.13±19.44441.01±191.3880.06±58.9126.84±20.5642.09±21.70534.31±304.14t 1.6150.4242.1030.2220.9301.4301.056P 0.1100.6720.0400.8250.3540.1550.292组别例数Na+(mmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)TP(g/L)Alb(g/L)BNP(ng/L)丙种球蛋白无反应组40135.95±3.0068.85±51.8873.33±58.4263.18±8.6633.58±5.0869.25±19.51丙种球蛋白敏感组 120135.82±2.9047.41±40.2047.40±40.4468.23±43.0234.43±4.6541.39±20.36t 0.2452.3862.6060.7360.9857.570P 0.8070.0200.0120.4630.3260.000

2.3Logistic回归分析以丙种球蛋白是否敏感为因变量，以性别、颈部淋巴结肿大、唇及口腔的改变、皮肤改变、手足改变、眼结合膜充血、卡介苗瘢痕、冠状动脉损害指标为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示皮肤改变、眼结合膜充血量是丙种球蛋白无反应的保护因素，PLT、AST、BNP是丙种球蛋白无反应的危险因素，见表3，4。

表3　变量赋值表

表4　Logistic回归分析

3讨论

川崎病是一种相对常见而又具潜在生命威胁的小儿全身血管炎性疾病，可累及多个系统，其临床表现呈现出多样性、复杂性、病情轻重相差悬殊以及不典型性等特点，冠状动脉损伤是其主要并发症，部分患儿可以形成冠状动脉瘤,可危及生命。

目前，大剂量丙种球蛋白可减轻免疫异常激活，减轻冠状动脉损害，经积极治疗的患儿大部分都会恢复健康，但仍有部分川崎病患儿对丙种球蛋白治疗无效，这部分患儿为丙种球蛋白无反应川崎病。日本报道丙种球蛋白无反应发生率为10%～34%[4,7-8]。我国武汉市妇幼保健院报道丙种球蛋白无反应发生率为6.34%[9]；武汉市儿童医院报道为23.6%[10]；上海市儿童医院为4.7%[11]。本研究丙种球蛋白无反应发生率为25.0%，与国外报道相似，高于国内报道，考虑可能与遗传背景、地域差异有关。

丙种球蛋白无反应性川崎病患儿发生冠状动脉损害的危险程度更高，这给临床工作者治疗川崎病带来了极大的困难，严重影响患儿的预后。因此，早期识别此类患儿并给予积极治疗，可改善患儿的预后。目前国内外尚无统一标准预测丙种球蛋白无反应性川崎病。Fu等[12]基于中国川崎病儿童建立的一种评分系统，提出多形性红斑、肛周皮肤改变、中性粒细胞百分比、CRP水平、Alb水平和总胆红素是预测丙种球蛋白无反应的独立指标。Xie等[11]认为ALT>80 U/L是丙种球蛋白无反应的独立危险因素，且进一步通过ROC曲线发现，川崎病急性期实验室指标如CRP=104 mg/L，红细胞沉降率=106 mm/1 h和PLT=187×109/L可以预测丙种球蛋白无反应。本研究Logistic回归分析显示皮肤改变，PLT、ALT、BNP水平升高，是丙种球蛋白无反应性川崎病的危险因素，而眼结合膜充血是丙种球蛋白无反应的保护因素，即丙种球蛋白无反应组患儿更易出现皮肤的改变，如多形性红斑等表现；血液学指标如AST升高为丙种球蛋白无反应川崎病的危险因素，考虑可能与患儿的地域差异、遗传背景、个体对丙种球蛋白的效应不同有关。近年来，国内外对BNP这一血液学指标报道的越来越多，BNP是由心脑分泌的多肽激素，其广泛分布于心脏、脑、肺等组织，大多数学者认为其是心力衰竭较好的标志物[13]。目前临床研究中应用较多的是NT-BNP，其半衰期长，血液中相对较稳定。杨芳等[14]认为川崎病患儿中NT-BNP>822.35 ng/L时需警惕冠状动脉损害的可能。本研究结果显示BNP升高是丙种球蛋白无反应川崎病的高危因素之一，考虑可能与川崎病免疫损伤机制导致心肌细胞受损，进而引起血液中BNP释放增多有关。

对于丙种球蛋白无反应性川崎病患儿将面临再次应用大剂量丙种球蛋白的治疗或使用糖皮质激素治疗或生物制剂及其他治疗，包括血浆置换，蛋白酶抑制剂如乌司他丁，免疫抑制剂，肿瘤坏死因子α抗体如英夫利昔单克隆抗体等治疗手段的选择[4,7,15]。

综上所述，皮肤改变，PLT、ALT、BNP水平的升高为丙种球蛋白无反应川崎病的危险因素，应及早进行干预，以提高患儿的生活质量。另外，由于本研究选择的例数少，研究对象的选择有限，需在将来进行多中心、随机、大样本的临床研究，以预测丙种球蛋白无反应性川崎病。

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(本文编辑：许卓文)