·综述·

麻醉对恶性肿瘤预后的影响

王金保(综述)，张在旺(审校)(中国人民解放军白求恩国际和平医院麻醉科,河北 石家庄 050082)

[关键词]肿瘤，继发原发性；麻醉；综述文献

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.038

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的第一大杀手，并且有逐年上升的趋势。流行病学调查显示，2000年全世界癌症患者和死亡人数分别为2 240万和620万，到了2008年分别上升到1 266万和756万，估计到了2015年，新发病例数将会达到1 500万[1]。在我国，随着经济的发展、环境和饮食习惯的变化以及人口老龄化等因素的影响，恶性肿瘤的发病率也越来越高。恶性肿瘤的治疗方法虽然多种多样，但手术仍然是治疗恶性肿瘤最主要的方法之一。越来越多的研究显示，麻醉方法和麻醉药物的选择都会影响机体的免疫系统，从而影响肿瘤患者的远期预后。现将麻醉对恶性肿瘤影响的文献综述如下。

1麻醉药物对肿瘤转移和侵袭的影响

1.2吸入麻醉药吸入麻醉药因具有麻醉效能强和易于调控麻醉深度作用而广泛应用于临床。动物研究显示，卤代挥发性麻醉药对器官的缺血-再灌注损伤有保护作用，但是对恶性肿瘤的转移和复发有促进作用。在低氧的条件下，卤代挥发性麻醉药能上调心脑缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白的表达。在恶性肿瘤的转移和侵袭过程中，HIF-1α蛋白亦高表达。高萍等[4]研究表明，异氟醚能上调HIF-1α蛋白和HIF-2α蛋白以及血管内皮生长因子的表达，从而促进肾癌细胞株RCC4的增殖、生长，这可能是导致术后高复发的原因之一。Pottegard等[5]研究发现，异氟醚可以抑制干扰素介导的小鼠自然杀伤细胞的细胞毒活性，从而促进肿瘤的转移。

对于七氟醚和地氟醚来说，研究结果尚不统一。苏书娟等[6]观察到吸入麻醉药地氟醚和七氟醚能下调基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的释放，从而抑制结肠癌和直肠癌细胞的侵袭。七氟醚通过P38MAPK信号传导途径下调基质金属蛋白酶2(Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和MMP-9的表达，从而抑制肺癌细胞株A549的侵袭和转移。但Linuma等[7]将大鼠分别用异氟醚、七氟醚和地氟醚麻醉2 h后，给尾静脉注入乳腺癌细胞，观察24 h后CD3+、CD8+、CD4+/CD8+以及自然杀伤细胞的活性和3周后肺部癌细胞的数量，结果发现，3组CD3+、CD8+、CD4+/CD8+以及自然杀伤细胞的活性均降低，且肺部肿瘤细胞的数量增加，但异氟醚组较为显著。造成这种差异的原因可能与细胞和动物模型之间的差异、肿瘤细胞的类型、实验条件、实验方法等各种因素有关。

1.3阿片类镇痛药阿片类镇痛药广泛应用于围手术期的各种急慢性疼痛以及晚期癌痛，缓解了许多患者的痛苦。但是，阿生类镇痛药对于恶性肿瘤患者术后转移和复发的影响目前尚无统一的意见。大量的研究显示，阿片类药物能促进肿瘤的进展。支持该观点的主要依据：一是该类药物能抑制机体的细胞免疫和体液免疫反应；二是该类药物可促进与肿瘤新生血管再生密切相关的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、一氧化氮等的生成。

阿片类药物可以抑制自然杀伤细胞的活性、免疫细胞产生细胞因子和吞噬细胞的活性以及机体抗体的生成。对动物模型的研究发现，吗啡呈剂量依赖性的抑制小鼠自然杀伤细胞的活性。此外，李克刚[8]还对术中分别应用高剂量和低剂量的芬太尼麻醉手术的患者进行了观察，结果，术后2组自然杀伤细胞的细胞毒作用均受到抑制，但高剂量组抑制的时间更长。

阿片类药物之所以能促进肿瘤转移，与μ受体发挥的作用是分不开的。血管内皮细胞上表达阿片类受体，特别是μ受体，阿片类药物与μ受体结合后，不仅能促进内皮细胞生成一氧化氮，参与新生血管的再生，还能促进VEGF介导的血管再生。这些都参与了肿瘤的增殖、转移和复发。此外，阿片类药物还能激活环氧酶受体，促进前列腺素E2(promote prostaglandin E2，PGE2)的生成。研究表明，PGE2能促进乳腺癌细胞内皮素1、VEGF以及血小板源性生长因子的产生，从而促进癌症的侵袭与转移[9]。

然而，也有学者提出了相反的观点。Snyder等[10]对小鼠的研究发现，围术期特别是术前使用吗啡可以抑制肿瘤的进展，吗啡可以削弱因手术引起的肿瘤细胞残余，术前应用可以减少65%~70%，而术后应用只能减少50%。无论是动物模型还是人体实验，曲马多都可以增强自然杀伤细胞的活性。关于阿片类药物对肿瘤生长是促进还是抑制还有待于进一步的研究。

1.4局部麻醉药局麻药的作用机制主要是通过阻滞细胞膜上的钠离子通道，使可兴奋的细胞不能发生去极化，暂时的阻断神经冲动的产生和传导。关于局部麻醉药对恶性肿瘤侵袭和转移的影响主要关注在电压门控钠通道(voltage gated sodium channel,VGSC)上。VGSC是大多数可兴奋细胞膜上的跨膜蛋白质，由α亚基和β亚基共同组成。但是，大量的体内和体外实验已经证实，VGSC在多种肿瘤细胞中高表达，包括乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌以及肺癌等。肿瘤细胞的转移潜能与VGSCα亚基的水平高度相关。α亚基是VGSC的功能性单位，决定着该离子通道的门控特性和电压依赖性，包含9个亚型，其中Nav1.5和Nav1.7两个亚型主要在肿瘤细胞中表达，而胚胎型Nav1.5可以使低侵袭性前列腺癌细胞的侵袭能力显著增强。肿瘤细胞内钠离子的浓度增高，容易发生去极化，局部麻醉药阻断该离子通道后，可以抑制VGSC依赖的肿瘤转移。

但也有研究显示，临床浓度的利多卡因可以直接作用于表皮细胞生长因子受体，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭[11]。此外，利多卡因还能抑制小细胞肺癌的内吞作用，发挥其抗肿瘤作用。

2麻醉技术对肿瘤转移和侵袭的影响

关于麻醉方法对肿瘤迁移和侵袭的影响，目前尚有争议。大量的回顾性研究显示，区域阻滞麻醉能降低肿瘤转移和复发的风险。支持该理论的主要依据是：区域阻滞麻醉能减弱手术引起的神经内分泌反应，通过抑制有害的神经冲动传入中枢神经系统，从而最大程度地抑制围手术期免疫反应。区域麻醉能提高自然杀伤细胞的活性，维持Th1/Th2的比例的平衡，降低术中皮质醇和儿茶酚胺的血浆水平。也有人持不同的观点。Tsui等[12]的研究中，对225例前列腺癌患者行前列腺癌根治术，发现全身麻醉复合硬膜外麻醉组较全身麻醉组癌症的复发率较低。但是同样是前列腺癌根治术，Tavare等[13]并没有发现全身麻醉组较全身麻醉复合硬膜外麻醉组更容易形成转移和复发。常小丽等[14]Meta分析结果显示，与全身麻醉相比，全身麻醉复合硬膜外麻醉用于高龄和短期随访癌症患者能明显降低恶性肿瘤远期转移复发率，差异有统计学意义，而结肠癌患者和术前未转移患者差异无统计学意义。到底硬膜外麻醉能否降低恶性肿瘤的复发，可能与机体的全身状况以及肿瘤本身的生物学特性等多种因素有关，这还需要大样本、多中心、随访时间足够的随机对照实验去验证。

3麻醉相关因素与肿瘤转移

3.1输血肿瘤患者的手术方式因肿瘤的部位、大小以及TNM分期等不同而不同，所以说术中的出血量也大有不同。出血量较多的患者术中需要成分输血或输入全血。不管输入什么样的血液，都会对肿瘤的转移和复发产生一定的影响。输入同种异体血液会产生免疫抑制作用，称之为输血相关的免疫调节。这种免疫抑制作用主要包括降低辅助性T细胞和自然杀伤细胞的数量，减少细胞因子如白细胞介素2和干扰素γ的生成。产生输血相关的免疫调节的确切机制尚不明确，但动物实验发现可能与输入异体血中的白细胞成分有关。Miao等[15]也证实了此观点，其将消化道肿瘤随机分为异体输血组、少白细胞异体输血组和自体输血组3组，术后第1天异体输血组和少白细胞异体输血组T细胞亚群、自然杀伤细胞显著下降，而术后第5天只有异体输血组明显低于术前水平。

大量回顾性资料表明，术中输血与未输血相比，术后无病生存率以及总体生存率显著下降，是判断肿瘤患者预后的独立危险因素[16]。也有学者提出了相反的观点，认为术后预后不良并不是由输血或输血引起的免疫抑制引起的，而是与肿瘤的生物学特性以及患者的全身状况密切相关，并非是判断预后的独立危险因素[17]。出现上述差异的原因，与输血反应的复杂性以及肿瘤自身生长、转移特性的复杂性有关，也与各个研究组的种群差异和实验分组等不同有关。

3.2低体温体温是重要的生命体征之一，中心温度低于36 ℃时，称之为低体温。低体温是麻醉和手术中常见的体温调节。低体温可以对机体造成许多不利的影响，包括肿瘤患者的预后。Bezonana等[18]研究发现，与常体温相比，低体温能够显著抑制Wistar大鼠自然杀伤细胞的活性，并且增加了肺部转移的易感性。赵力等[19]对人体实验研究显示，低体温可以降低Th1型细胞因子水平，升高Th2型水平，抑制免疫细胞功能，加速肿瘤的进展。可见，低体温对肿瘤的复发有促进作用。

4小结

恶性肿瘤的预后主要依赖于机体的抗肿瘤防御系统和肿瘤本身生长、侵袭能力之间的平衡，破坏这种平衡，就会导致肿瘤的转移和复发。围术期是一个特殊的时期，各种处理因素都可能影响肿瘤的进展。作为一名麻醉工作者，应当了解肿瘤侵袭和转移的影响因素，以延长患者的寿命，提高患者的生存质量。

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(本文编辑：刘斯静)

[中图分类号]R614

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)01-0122-03

[作者简介]王金保(1974-)，男，河南卫辉人，中国人民解放军白求恩国际和平医院副主任医师，医学硕士，从事临床麻醉学研究。

[收稿日期]2014-06-27；[修回日期]2014-07-18