赵文喜，徐　虹(.云南省楚雄彝族自治州人民医院肾内科，云南 楚雄 675000；2.云南省楚雄彝族自治州人民医院眼科，云南 楚雄 675000)



·论著·

联合用药多靶点治疗狼疮性肾炎临床效果及安全性分析

赵文喜1，徐虹2*(1.云南省楚雄彝族自治州人民医院肾内科，云南 楚雄 675000；2.云南省楚雄彝族自治州人民医院眼科，云南 楚雄 675000)

[摘要]目的观察联合用药多靶点治疗狼疮性肾炎临床效果。方法选择狼疮性肾炎患者100例随机分为治疗组和对照组各50例，治疗组给予霉酚酸酯和他克莫司治疗，对照组只采用环磷酰胺冲击治疗，疗程均为9个月。用药前常规检测血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、肝功能、肾功能、血浆白蛋白(albumin,Alb)、抗核酸抗原抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗双链DNA抗体(double-stranded DNA,ds-DNA)、补体C3、补体C4，进行系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemiclupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)评分。结果治疗组ANA阳性率、抗ds-DNA抗体阳性率治疗后明显下降，与对照组差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组SLEDAI评分较治疗前明显下降，与对照组差异有统计学意义(P<0.05)；补体C3、补体C4、血浆Alb较治疗前明显上升，与对照组差异有统计学意义(P<0.05)；血清肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、24 h 尿蛋白定量较治疗前明显下降，与对照组差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组总有效率为92.0%，对照组总有效率为70.0%，组间差异有统计学意义(P<0.05)；2组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。结论联合用药多靶点治疗狼疮性肾炎临床效果明显优于单独环磷酰胺冲击治疗，且不增加不良反应。

[关键词]狼疮性肾炎；霉酚酸酯；他克莫司

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.017

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及身体多系统多器官的自身免疫性疾病，60%~80% SLE患者会发生狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)，LN是SLE常见的致死原因[1]，约70%患者转化为终末期肾病[2-3]。目前治疗的基本药物为糖皮质激素和细胞毒类药物，应用最多的是环磷酰胺，但其存在多种不良反应，且约15%患者对环磷酰胺不敏感[4]。因此，临床上一直在寻找一种有效的治疗LN的方法。我科采取联合用药多靶点方法治疗LN，取得较好疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2005年1月—2013年3月我院收治的LN患者100例，均符合《内科学》第7版LN诊断标准，且经肾穿刺活检病理确诊，其中LN Ⅳ型41例，Ⅴ+Ⅳ型17例，Ⅴ型16例，Ⅱ型15例，Ⅴ+Ⅲ型6例，Ⅲ型5例。所有患者SLE疾病活动指数(systemiclupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)评分≥10分。采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组各50例。治疗组男性3例，女性47例，年龄15~46岁，平均(31.2±10.3)岁，24 h 尿蛋白定量(5.10±3.16) g，血清肌酐(serum creatinine,SCr)(132.0±91.3) μmol/L，SLEDAI评分(16.0±5.9)分。对照组男性4例，女性46例，年龄16~45岁，平均(33.2±11.6)岁，24 h尿蛋白定量(4.92±2.20) g，SCr为(134.3±67.2)μmol/L，SLEDAI评分(17.0±4.1)分。2组性别、年龄、24 h尿蛋白定量、SCr及SLEDAI评分等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法治疗组给予他克莫司0.075 mg·kg-1·d-1、2次/d口服，霉酚酸酯25 mg·kg-1·d-1、2次/d口服，尿蛋白减少后药量酌减，每疗程9个月。对照组给予环磷酰胺冲击治疗，冲击剂量为0.8~1.0 g/次，1次/月，每疗程9个月，累计剂量为7.2~10.0 g。2组均同时服用泼尼松(0.8~1.0 mg/kg，晨起口服，6周后每周减5 mg，再4周后每周减2.5 mg，减至5~10 mg/d 时维持)。

1.3疗效评价

1.3.1免疫常规检查包括抗核酸抗原抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗双链DNA(double-stranded DNA,ds-DNA，ds-DNA)抗体、补体 C3、补体C4。

1.3.2实验室指标检查入院常规检测血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、肝功能、肾功能、血浆白蛋白(albumin,Alb)，进行SLEDAI评分，此后每月进行1次。

1.3.3不良反应监测用药期间监测他克莫司、雷酚酸酯、环磷酰胺相关的不良反应，如果不良反应严重且不可控制，转氨酶较治疗前升高20%以上，则停止该治疗方案。

1.3.4疗效判定标准完全缓解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，尿沉渣、血浆Alb及SCr正常。部分缓解(符合下列任意1条)：①治疗前SCr 130～260 μmol/L，治疗后下降至<130 μmol/L；②治疗前SCr>260 μmol/L，治疗后下降≥50%；③患者24 h尿蛋白下降幅度>50%，至3.0 g以下，且血清Alb≥30 g/L。治疗无效(符合下列任意1条)：①治疗前SCr 130～260 μmoI/L，治疗下降至>130 μmol/L；②治疗前SCr>260 μmol/L，治疗后下降<50%；③24 h尿蛋白定量持续≥3.0 g，血清白蛋白<30 g/L。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

的t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以百分率表示，组间比较分别采用χ2检验和秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组治疗前后免疫指标阳性率比较治疗前2组ANA阳性率和抗ds-DNA抗体阳性率差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组ANA阳性率和抗ds-DNA抗体阳性率均明显降低(P<0.05),但治疗组降低幅度更大，治疗后2组ANA阳性率和抗ds-DNA抗体阳性率差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后免疫指标阳性率比较　(n=50，例数，%)

*P<0.05与治疗前比较(χ2检验)

2.22组治疗前后SLEDAI评分生化指标比较治疗前2组SLEDAI评分、C3、C4、Alb、SCr、BUN和24 h尿蛋白定量差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组SLEDAI、SCr、BUN和24 h尿蛋白定量均较治疗前明显降低，C3、C4、Alb均较治疗前明显升高(P<0.05)，且治疗后2组以上指标差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表22组治疗前后SLEDAI评分及生化指标比较

组别SLEDAI评分(分)治疗前治疗后C3(g/L)治疗前治疗后C4(g/L)治疗前治疗后Alb(g/L)治疗前治疗后对照组17.0±4.125.00±2.10*0.66±0.060.79±0.04*0.26±0.070.35±0.06*22.1±4.3732.13±5.47*治疗组16.0±5.863.00±1.89*0.65±0.130.85±0.13*0.28±0.090.52±0.04*23.3±3.8637.08±4.65*t0.8438.2251.6877.2310.7466.9210.6468.021P0.5380.0360.6310.0450.7020.0240.5910.018组别SCr(μmol/L)治疗前治疗后BUN(mmol/L)治疗前治疗后24h尿蛋白定量(g)治疗前治疗后对照组134.3±67.295.2±11.1*8.16±4.286.78±5.13*4.92±2.200.96±0.27*治疗组132.0±91.371.4±14.0*8.07±5.165.69±3.80*5.10±3.160.38±0.54*t0.7115.2950.5377.2910.6878.021P0.6360.040.8330.0370.5680.033

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.32组临床疗效比较治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(Uc=3.1916，P<0.001)，见表3。

2.42组不良反应比较2组经治疗未发生严重不良反应，故无患者退出治疗。2组不良反应差异无统计学意义(χ2=0.164，P=0.685)，见表4。

表3　2组临床疗效比较　(n=50，例数，%)

表4　2组不良反应比较　(n=50，例数)

3讨论

SLE为一种自身免疫性疾病，发病原因不明，最常累及的脏器为肾血管、肾小管、肾小球，其中LN是导致患者死亡的一个主要原因，有关研究表明，SLE患者行肾活组织检查90%~100%肾脏受累[5]。活动性SLE若不及时控制，SLE肾损害即LN的发生率达90%以上，可迅速引起肾衰竭而死亡，肾活组织检查可在一定程度上有助于指导治疗和评估病情严重程度。LN的治疗目标是争取在短时期内控制症状，阻止病变发展，防止肾衰竭。目前，治疗LN的主要药物是激素和细胞毒类药物，2012 LN新版指南认为，免疫抑制剂在LN的治疗中有着极其重要的作用[6-7]。近年来，随着生物制剂、免疫吸附疗法等的展开，对LN的免疫抑制剂治疗起到了补充作用，但这些治疗是否有更长久的疗效还有待观察和研究[8]。

环磷酰胺是治疗LN的一线免疫抑制剂，但其不良反应较多，性腺毒性较大，且对某些重症顽固性LN无效。研究证明，霉酚酸酯也是一种新型免疫抑制剂，近年来被认为是治疗LN的有效药物，且不良反应小，尤其是该药的性腺毒性较小，适用于年轻女性，但研究发现在长期使用霉酚酸酯治疗LN时容易发生耐药性，如果加入他克莫司，霉酚酸酯与他克莫司联合应用可以避免两者耐药性的发生，增强安全性和有效性[6,9-10]。

本研究联合用药多靶点治疗LN，与对照组相比，治疗组ANA阳性率、抗ds-DNA抗体阳性率治疗后明显下降；SLEDAI评分较治疗前也显著下降；补体C3、补体C4、血浆Alb较治疗前明显上升，SCr、BUN、24 h尿蛋白定量较治疗前明显下降；治疗组总有效率明显高于对照组。说明治疗组的治疗更为有效。同时2组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，联合应用霉酚酸酯和他克莫司，多靶点治疗LN的效果明显优于单独环磷酰胺冲击治疗，可使LN患者更快达到临床缓解，又可避免耐药性发生，且不良反应不增加，值得临床推广应用。

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(本文编辑：许卓文)

[中图分类号]R593.242

[文献标志码]B

[文章编号]1007-3205(2016)01-0061-03

[作者简介]赵文喜(1971-)，男，彝族，云南大姚人，云南省楚雄彝族自治州人民医院副主任医师，医学学士，从事肾内科疾病诊治研究。*通讯作者。E-mail:xuhong2015@126.com

[收稿日期]2014-06-27；[修回日期]2014-07-18