王丽芳， 毛 梅， 张 宇综述， 邓 晖， 冯加纯审校



重症肌无力的临床研究现状

王丽芳， 毛 梅， 张 宇综述， 邓 晖， 冯加纯审校

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，其病变部位在突触后膜，主要表现为骨骼肌易疲劳。除了我们熟知的症状，MG患者还会出现不安腿综合征(restless legs syndrome，RLS)、睡眠障碍性呼吸(sleep-disordered breathing，SDB)及嗅觉、听觉、认知等非运动症状。MG自身免疫性抗体是目前临床研究的热点，MG的临床分型也倾向于与不同抗体类型有关。本文就MG的最新临床研究进展及如何进行规范化治疗做一总结。

1 MG的发病机制及自身免疫性抗体

目前认为重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是体液免疫为主，细胞免疫为辅，补体参与的自身免疫性疾病。B细胞活化及自身免疫性抗体如乙酰胆碱受体(AChR)抗体的产生是MG发病的中心环节。在B细胞增殖分化为浆细胞并分泌抗体的过程中，辅助性T细胞(Th)起着关键的作用，其对生发中心的形成、B细胞分化为抗体生成细胞、免疫球蛋白(Ig)的类别转换至关重要[1]。

MG突触后膜产生如下自身免疫性抗体：(1)骨骼肌AChR；(2)肌肉特异性激酶(muscle-specific kinase，MuSK)：保持神经肌肉接头功能的受体酪氨酸激酶；(3)低密度脂蛋白受体相关蛋白4(lipoprotein-related protein 4，LRP4)：聚集蛋白(agrin)的受体，MuSK的重要分子结合伴侣；(4)其它肌肉终板蛋白(如agrin)。

AChR抗体阳性率约为85%，AChR抗体阳性的MG患者中70%合并胸腺增生，10%合并胸腺瘤，其他的胸腺正常或萎缩[2，3]。AChR抗体的含量与疾病严重程度无关，但是抗体滴度的变化可能预测疾病的治疗效果，从而对治疗效果提供客观支持。放射免疫沉淀法是标准的定量检测AChR抗体的商业检测方法。以细胞为基础的检测技术敏感性更高，但尚未被商业化、标准化[4]。ELISA和免疫荧光检测方法也被采用，但其敏感性较放射免疫法低。

Agrin最初是在电鳐发电器官提纯出来的一种糖蛋白，能使体外培养的肌细胞膜上的AChR聚集，故命名为聚集蛋白[5]。运动神经元胞体合成的agrin经轴突运输至神经末梢，释放于突触基板，诱导AChR聚集并促进突触后膜分化[6]。2014年，Gasperi 等[7]检测MG患者血清中的agrin抗体，54例患者中5例agrin抗体阳性，其中4例合并MuSK抗体阳性，1例合并AChR抗体阳性，2例合并LRP4抗体阳性。

MuSK对神经肌肉接头的形成及agrin介导的AChR的聚集至关重要[8]。2001年，Hoch等[9]首次报道了MuSK 抗体阳性的MG患者。1%～4%的MG患者MuSK 抗体阳性，随着抗体检测敏感性的增加，其比例也会随之增加。Guptill等[10]研究了110例MuSK-MG(70例在Catholic大学，40例在Duke大学)，其中MuSK-MG分别占AChR抗体阴性MG患者的39%和49%；MuSK-MG中85%为女性，30～40岁为发病高峰。MuSK-MG有着独特的临床表现，如显著的延髓肌无力，肌无力危象常见，出现肌肉萎缩，对胆碱酯酶抑制剂不耐受，免疫抑制剂治疗有效[10]。至今没有发现MuSK-MG胸腺的病理性改变，胸腺切除术对其无效。

LRP4是低密度脂蛋白家族中的一员，为agrin的受体[11]，在agrin介导的MuSK和AChR的聚集及神经肌肉接头的形成中发挥作用[12]。在MuSK和AChR抗体阴性的MG患者中，LRP4抗体阳性率为2%～50%，在少数MuSK-MG中也能被检测到，女性多见[13～15]。LRP4-MG患者大多为眼肌型或轻度全身型，其中20%的眼肌型维持眼肌型2 y以上不变。呼吸障碍很少见，除非其合并有MuSK抗体，其预后较好。在2/3的LRP4-MG患者中，胸腺萎缩或正常，也有胸腺增生的报道[16]。目前还没有商业化的LRP4抗体检测试剂盒，所以只在少数机构中才能行LRP4抗体的检测。目前，关于LRP4-MG患者的临床特征、治疗及预后等尚需大样本的临床研究。

2 MG的临床表现

MG可分为获得型、先天型、新生儿型，获得型最常见。获得型可发生于任何年龄，50岁前女性多见，50岁以后男性多见。MG的肌无力症状特点是眼外肌受累不对称，肢体无力基本对称，近端多重于远端，症状具有波动性，晨轻暮重，疲劳后加重，休息后好转。

除了上述我们众所周知的临床症状，MG患者还会出现睡眠质量下降，日间过度睡眠，不安腿综合征(restless legs syndrome，RLS)及睡眠障碍性呼吸(sleep-disordered breathing，SDB)[17]。MG患者慢波睡眠增多，快动眼(REM)睡眠期缩短，呈浅睡眠脑电图[18]，提示中枢神经系统胆碱能系统受累。

MG患者RLS的发生率为36.6%～62%，2012年，Sieminski 等[19]研究73例MG患者及65例正常对照组，结果显示43.2%的MG患者出现RLS，20%的正常对照组出现RLS(P<0.01)。伴有RLS的MG患者入睡困难、日间过度睡眠的发生率较无RLS的MG患者高，且更常见于肥胖、吸烟及冠心病者，但差异不明显[19]。目前RLS在多发性硬化、帕金森病、阻塞性呼吸睡眠暂停等疾病中也有报道[20]，机制尚不完全清楚。

2015年Yeh等[21]应用Watch-PAT监测仪研究58例不伴有呼吸困难症状的MG患者，结果显示24例(41%)患者存在SDB，其中轻度12例，中度6例，重度6例。身体质量指数(Body Mass Index，BMI)、年龄、男性、硫唑嘌呤的使用是SDB的预测因素，其中BMI 是最重要的预测因素；SDB的发生率及严重程度与MG评分、MG分型、AchR抗体无关[21]。SDB是导致神经肌肉接头疾病死亡的主要原因，临床医生应该尽早发现睡眠障碍的征象(Watch-PAT监测仪可以提高轻中度SDB的发现率)，以便及时给予无创呼吸机辅助呼吸，提高患者的睡眠质量。MG患者睡眠障碍的问题还有待于更多的人做进一步研究，为了提高研究的可信度，建议研究过程中应用多导睡眠监测仪(PSG)或Watch-PAT监测仪。

除了运动症状，MG患者还会出现非运动症状，如嗅觉、听觉、认知等的障碍。2012年Leon-Sarmiento等[22]首次报道重症肌无力患者存在嗅觉功能减退，且重症肌无力患者对自身嗅觉功能下降不敏感。杨等[23]应用嗅觉计评估MG患者的双侧嗅觉能力及嗅觉损害程度，研究结果显示MG患者嗅觉感知阈较正常对照无统计学差异，嗅觉识别阈较正常对照有统计学差异；其嗅觉水平与病程、疾病严重程度定量(QMG)评分、每日生存活动等级(ADL)评分、累积服用溴吡斯的明时间呈正相关；与累积服用泼尼松时间、服用免疫抑制剂时间无相关性。分析MG患者嗅觉功能减退可能是由于抗体作用于嗅觉通路多个环节的胆碱能系统的受体所导致。关于MG与嗅觉障碍的关系，有待更多的研究证实。

Paludetti等[24]研究表明MG患者的听力下降，经胆碱酯酶抑制剂治疗后听力有所好转，但仍未达到正常对照组的水平。考虑原因为ACh作用于外毛细胞突触后膜的AChR，由于AChR抗体的作用导致神经肌肉接头传导障碍。1996年，Jech等[25]研究发现MG患者的脑干听觉诱发电位改变，提示中枢神经系统受累。Hamed等[26]研究发现MG患者的耳蜗损伤不可逆。近年来，关于听觉功能在其他神经系统和肌肉病中的研究也越来越多[27]。

近几十年来，关于MG与认知功能的研究很多，其研究结果不一致或者说是相互矛盾的，有些研究显示MG患者认知功能下降[28～30]，有些研究结果显示MG患者的认知功能较正常人没有差异[31]。其研究结果的不同考虑与样本量的大小、是否排除了视力障碍因素、是否考虑了激素等药物的应用情况、认知测验是否充分等有关。2015年的一项meta分析结果显示MG患者存在认知功能下降[32]。关于嗅觉、听觉、认知功能的损害与疾病分型、疾病严重程度、服用的药物、合并症等的关系尚需大样本的临床研究。

关于MG是否累及中枢神经系统的探讨已有近百年。MG患者可出现睡眠障碍，嗅觉、听觉、认知等障碍，且脑脊液中可以检测到AChR抗体[33]，故有人推测其与中枢神经系统受损有关[29]。2015年Kaltsatou等[34]对32例MG患者行瞳孔测量(其测量指标包括瞳孔收缩的潜伏期(T1)、最大收缩速度(VCmax)、最大收缩加速度(ACmax))、并进行韦氏记忆量表(WMS)、汉密顿抑郁量表(HAMD)评分，研究结果显示，相对于正常人，MG患者的T1显著延长，VCmax、ACmax显著下降，WMS评分显著降低，HAMD评分无明显变化。VCmax、ACmax主要由神经系统副交感神经通过ACh支配，由此推测MG患者的中枢神经系统可能受累。但也有人对MG患者中枢神经系统受累提出质疑，认为肌肉中的AChR与中枢的AChR的抗原性不同，且脑脊液中AChR的抗体滴度很低，通过以上两点，考虑中枢神经系统胆碱能系统受肌肉抗体影响的可能性非常小[35]。文中指出诱发电位的改变更有可能是外周而不是中枢的机制所导致；睡眠障碍可能是因为口咽、肋间、膈肌无力夜间加重导致，尤其是在REM期；睡眠时的乏氧导致患者记忆、思维、精神等认知功能的障碍[35]。Stepansky 等[36]研究发现，与无睡眠呼吸暂停的患者相比，伴有睡眠呼吸暂停的MG患者的记忆力下降更明显。这提示我们在研究MG是否累及中枢神经系统时，睡眠过程中是否乏氧是一个重要考虑因素，另外治疗的效果也会影响研究的结果。Marra等[37]研究表明，注意力、记忆力的损害与一般视觉运动迟缓及合并有其他疾病有关，不支持中枢胆碱能系统受累的假设。故MG患者是否同时存在中枢神经胆碱能系统受累仍需要更多的依据。

3 MG伴发的疾病

一项系统综述结果显示，大约13%的MG患者合并有一种或多种自身免疫病，女性多见，且多见于AChR抗体阳性的MG患者中[38]。MG的病情会因合并其他自身免疫性疾病变的复杂，MG的治疗也会影响其他自身免疫病的进展。关于MG合并其它自身免疫病的解释，其中包括基因背景的共享，MG治疗过程中的慢性免疫刺激等[39]。在MG合并的自身免疫病中，自身免疫性甲状腺疾病最常见，占10%[38]；其他常见的还有系统性红斑狼疮，风湿性关节炎，皮肌炎，艾迪森氏病等。虽然MG抗体不会累及心肌，但心脏生理功能会受这些抗体的轻度影响[40]。有许多胸腺瘤相关的MG和晚发型MG并发严重心肌炎或心脏传导异常的个案报道。在严重MG患者恶化时建议监测心功能，尤其是抗体阳性的情况下[41]。

4 MG的分型

MG可以根据受累肌群(眼肌型vs全身型)、病情严重程度(Osserman分型)、发病年龄、胸腺病理类型、自身免疫性抗体等进行分型。MG的分型将有助于治疗方案的选择，改善预后。Gilhus等[42]根据血清抗体及临床特点将MG分型：AchR抗体阳性的早发型(发病年龄<50岁)、AchR抗体阳性的晚发型(发病年龄≥50岁)、胸腺瘤型(基本都能检测到AchR抗体)、MuSK相关MG、LRP4相关MG、抗体阴性MG、眼肌型。50%的眼肌型MG可以检测到AchR抗体，MuSK抗体很少见[43]。眼肌型MG症状持续2 y未进展，其90%将会维持眼肌型不变[44]。

5 MG的治疗

尽管近年来MG在免疫机制方面的研究进展较多，目前MG的治疗主要还是依赖于普遍的、非特异的免疫抑制剂治疗。相信在不久的将来，将会有越来越多的针对各个信号通路上的信号因子或炎症因子的药物应用于临床，治疗方案的选择也会更加个体化。

5.1 对症治疗 对症治疗的药物主要就是胆碱酯酶抑制剂，通过减少乙酰胆碱的降解发挥作用，可以暂时缓解症状，但大多疗效不持久，且不能影响疾病的进程。但在MuSK相关MG中，胆碱酯酶抑制剂效果差且副作用多。

5.2 免疫抑制药物治疗 当胆碱酯酶抑制剂治疗不能达到满意疗效时，需开始应用免疫抑制剂治疗。其治疗效果及副作用都是剂量相关的，为了使副作用最小化以达到最佳疗效，可以联合使用免疫抑制剂。

激素最先被应用于MG的治疗，其发挥免疫抑制作用的机制主要有：诱导T细胞的凋亡[45]，抑制炎症因子的转录[46]，破坏树突细胞的成熟[47]。激素对所有类型MG均有效，大约70%～75%的MG患者疗效显著，其通常在2～6 w后起效，比其他治疗方法起效快。泼尼松通常的剂量为0.75～1.0 mg/(kg·d)，几个月后逐渐减量，后小剂量(通常隔日1次)维持数年。大剂量激素治疗时1/3到一半的患者会出现肌无力的一过性加重，一些患者初期的病情加重可持续至3 w[48]。因此，在激素治疗期间对于口咽肌或呼吸肌受累严重者，需应用血浆置换或免疫球蛋白治疗。

Jušic[49]通过回顾1969～1990年间激素治疗MG患者的经验，建议“大剂量隔日给药(High Single Dose Alternate Day)”，即隔日一次大剂量给予甲基强的松龙，在不给激素的当天若症状加重，可给予氟可龙(半衰期24 h)20 mg，这样的给药方案联合硫唑嘌呤明显改善了患者的预后，并减少了住院时间。为了减少副作用，Jušic[49]建议：(1)应用甲基强的松龙，而非地塞米松(可能因地塞米松半衰期较甲基强的松龙长)；(2)在早8点之前一次性给药(遵循血液中皮质醇浓度的生理节律)。因甲基强的松龙生理半衰期为12～36 h，隔日给药可以减少药物副作用[50]，但对于糖尿病患者不应隔日给药，因这样会导致血糖的波动。

硫唑嘌呤为嘌呤抗代谢物，干扰T细胞及B细胞的增殖，应用于MG患者的时间较长，为一线免疫抑制剂。硫唑嘌呤对所有类型MG患者都有效，起效时间延迟，通常在6～16 m后起效，在接下来的1～2 y内疗效会越来越好，这使硫唑嘌呤与激素的联合使用非常适用，可以减少激素的用量，并能降低治疗失败的患者数量[51]，但要注意骨髓抑制及肝功能损害等不良反应。硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)为与泼尼松联合用药的最佳有效剂量[51]。利妥昔单抗用于对一线免疫抑制剂治疗无效的中重度MG，环孢素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤及他克莫司在有些研究中也被证实有效，但仍有待大样本的临床对照试验证实[52]。这些免疫抑制剂联合激素治疗的目的都是为了更好地控制患者的病情，减少激素的用量。

5.3 血浆置换或静脉注射人免疫球蛋白(IVIg) 血浆置换或IVIg主要用于MG患者急性加重、胸腺切除术前使肌肉的力量最优或用于短期快速的免疫治疗。血浆置换起效快，能有效改善大部分严重MG患者的症状[53]。IVIg广泛应用于MG急性加重时，随机对照试验结果表明IVIg与血浆置换在治疗MG急性加重时无显著差异[54]，但血浆置换起效更快，更加适用于肌无力危象。

5.4 胸腺切除 因胸腺瘤有局部侵袭及恶化的可能，所以胸腺瘤是胸腺切除的绝对适应证。合并胸腺瘤的MG患者病情更重[55]，术后需要免疫抑制剂治疗且需缓慢减量。非胸腺瘤MG患者行胸腺切除术的指征通常为：AchR抗体阳性、全身型MG、发病年龄<50岁，有些研究者也建议AchR抗体阴性的MG患者也需行胸腺切除术。

胸腺切除术要尽早实施，但绝不是急诊手术。术前患者的状态要稳定，术前行血浆置换或IVIg会改善患者的症状，减少并发症，术后恢复更快。若胸腺瘤复发，建议再次行手术切除，较药物治疗会提高患者的生存率[56]。

5.5 眼肌型MG的治疗 鉴于眼肌型MG患者的治疗较全身型MG患者有所不同，在此对其进行单独阐述。治疗的目标是最大化减轻患者的症状，尽可能阻止眼肌型向全身型的进展。65%的MG患者首先出现眼肌症状[57]，6 m内50%的眼肌型MG患者会转变为全身型，2 y内会有80%转变为全身型[58]。40%～70%的眼肌型MG患者的AchR抗体阳性[59]。高AchR抗体滴度及胸腺瘤在眼肌型MG患者中不常见，一旦存在则向全身型进展的风险增加[60]。单纤维肌电图异常的眼肌型MG更容易发展为全身型MG[61]。关于眼肌型MG患者是否应该应用激素是有争议的，2012年Bruce等[62]的研究结果表明长期低剂量的激素治疗是安全的。Kupersmith等[63]的研究结果表明激素治疗可以干扰眼肌型MG的进程，降低其向全身型发展的机率(应用激素组转变率7%，未应用激素组转变率36%)。2014年的欧洲神经科学协会联盟(EFNS)发表的眼肌型MG的治疗指南：首先应用溴吡斯的明，症状无好转则应用激素(口服、隔日1次)，若激素不能很好地缓解症状则加用硫唑嘌呤；若合并有胸腺瘤，建议行胸腺瘤切除术[43]。

6 展 望

除了常见的临床表现，MG患者还会出现RLS、SDB及嗅觉、听觉、认知等非运动症状，临床医生在日常工作中要警惕上述症状的发生，尤其是SDB，并进一步研究其与MG病情严重程度、分型、治疗效果及预后等的关系。MG相关抗体的检测将有利于指导临床治疗，但因其检测试剂盒费用高，且有些抗体试剂盒尚未商业化，这阻碍了依据MG相关抗体进行临床分型及个体化治疗的研究进展。目前关于MG治疗的研究较少，但对其发病机制的研究越来越多，其免疫机制越来越明了。相信不久之后，针对其各个信号通路上的信号因子或炎症因子的药物将会应用于临床，有望大大提高MG患者的治疗效果，改善预后。

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1003-2754(2016)01-0082-04

R746.1

综 述

2015-11-21；

2015-12-28

(吉林大学第一医院神经内科，神经科学中心，吉林 长春 130021)

邓 晖，E-mail：hui_deng_2013@163.com；冯加纯，E-mail：jldxfengjc@126.com