张云龙

山东省曹县人民医院，山东 菏泽 274400

口腔颌面部Ⅰ型神经纤维瘤病研究进展

张云龙

山东省曹县人民医院，山东 菏泽 274400

Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）是一种常染色体显性遗传病，目前，在人类已知的基因突变疾病中，成为了突变率最高的疾病之一，患病几率也高达1/2000。作为一种多系统性疾病，Ⅰ型神经纤维瘤病最显著的两个特点就是缓慢进展性与极度多样性。此外，Ⅰ型神经纤维瘤病作为一种显性遗传病，其主要表现为咖啡色斑、神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑、视神经胶质瘤、Lisch小体和骨组织病损，而其最常见的则为口腔表现，口腔表现率高达约72%。由于NF1比较常见，且多表现在口腔，而口腔颌面部的治疗仍以改善面容和功能为主。随着科技的进步，近几年来，口腔颌面部的手术技术、影像学检查等各方面的治疗都有了非常大的突破。为此，本文从Ⅰ型神经纤维瘤病的临床表现、病理病因、诊断等方面进行了综述，重点介绍了近年来的研究进展。

【关键词】 口腔颌面部；Ⅰ型神经纤维瘤病；研究进展

目前，医学界普遍将神经纤维瘤分为5个病理类型，即I型(局限性神经纤维瘤病)；Ⅱ型(全身性皮肤神经纤维瘤病)；Ⅲ型(深部周围神经干的神经瘤，神经纤维瘤和神经鞘瘤)；IV 型(颅神经干的神经瘤、神经鞘瘤)；V 型(并发脑瘤和脑瘤样变)[1,2]。其中I型神经纤维瘤的病理基因位于17号染色体中，一旦神经纤维蛋白的肿瘤抑制作用出现障碍或丧失，就存在遗传给后代的可能性[3,4]。一般情况下，Ⅰ型神经纤维瘤病的主要特征为丛状神经瘤，即某一区域的神经干出现了扭曲、增生过长等情况。由于I型神经纤维瘤病属于常见的遗传病，其发病范围不分性别或种族，因此，在全球有较高的发病率，高达1/2000[5]。I型神经纤维瘤病易发生于中枢和周围神经系统，其中包括良、恶性肿瘤以及其它部位的恶性病变，例如视觉通路的神经胶质瘤、胶质母细胞瘤等。

1 病因病理

I型神经纤维瘤病易发生于中枢和周围神经系统，主要是由神经系统结缔组织增生所引起的。其典型病理改变的原因是受到棱形细胞组成的神经纤维瘤的影响，而肿瘤成分主要包含了增生的神经胶质和雪旺氏细胞。目前最常见的肿瘤为听神经纤维瘤，听神经纤维瘤多为两侧侧，此外还有比较常见的三叉神经纤维瘤、发性脑膜瘤等。一般情况下，神经纤维瘤不会形成神经纤维肉瘤，在研究过程中，600例的研究对象就有19例出现了神经纤维肉瘤，而在出现神经纤维肉瘤时，一般会伴有丛状神经瘤或者是皮下神经瘤。I型神经纤维瘤病的特性一般包括有:教育困难(40%——60%),巨头(38%——45%),身材矮小(18%——34%),脊柱侧凸(10%——30%)、头痛(22%)、癫痫发作(5%——7%)、肿瘤(5%),肝血管瘤(5% ——10%),感音神经性听力损失(5%)、性早熟(4%——5%)、高血压(4%)、脑积水(3%——4%),先天性心脏病(2%——4%)[6]。

2 临床表现

I型神经纤维瘤病极易引发血管病变，由于血管壁异常细胞的过度增生，纤维也会大量增生,导致了平滑肌消失,在此情况下，纤维就会发生病变，平滑肌结节也会大幅度增生。一般情况下，I型神经纤维瘤病的患者血管发生病理改变主要取决于其管径的大小，大血管一般是受到壁内雪旺氏细胞纤维化所影响，而小血管则是因为血管中膜层发育不全所致。I型神经纤维瘤病的并发血管症减少了血管中平滑肌，降低血管的弹性成分，使得管壁脆性增加[7]。因此，管壁的支持、连接功能就会减弱，导致血流冲击和周围组织牵拉就会产生微小的动脉瘤或者是动静脉瘘。轻微的动脉瘤、动静脉畸形可导致破裂，而严重的甚至会危及到患者的生命。Reubi早期描述I型神经纤维瘤病动脉病变时提到，所有I型神经纤维瘤病患者都存在着不同程度的血管病变[8]。

由此可见，I型神经纤维瘤病并不局限于脸部，而是累及全身各个系统、器官的疾病，如并发血管病变等，而这往往不能引起临床医生的重视，最后导致引发严重的临床治疗后果，提高患者的死亡率，如血管破裂等。

口腔颌面部I型神经纤维瘤病的发生通常为单侧，而口腔颌面部I型神经纤维瘤病可造成颌面部畸形[9]。一般情况下，颌面部I型神经纤维瘤病常现于儿童晚期或青年早期，以无症状的结节显现，结节表面的黏膜颜色正常，基本不发生恶变。而口腔内的I型神经纤维瘤病一般出现在舌头，以菌状乳头变长显现，口腔内的口腔颌面部I型神经纤维瘤病患者约有40%可能会出现骨病损[10]。I型神经纤维瘤病会压迫到骨组织，因此容易使骨外吸收。I型神经纤维瘤病还有可能会出现颞下颌关节（TMJ）骨发育异常，最后导致面部畸形。较少情况下I型神经纤维瘤病会出现于骨内。

3 发病机制

I型神经纤维瘤病的突变基因位于17号染色体中，基因全长350kb, 具有60个外显因子。I型神经纤维瘤病的基因产物为神经纤维蛋白，这种纤维蛋白属于Ras分子癌基因抑制因子，能到起到抑制肿瘤的作用。神经纤维蛋白由2818个氨基酸构成，含GTP酶活化蛋白功能的结构域。当细胞膜上的受体与配体结合时，GDP便会向GTP转变，从而就会引发其他蛋白产生级联反应，形成效应通道。一般情况下，I型神经纤维瘤病患者的神经纤维蛋白都会出现丧失或者是障碍，而神经纤维蛋白丧失会伴有增多激活的Ras分子现象[11]。神经纤维瘤病的瘤细胞为I型神经纤维瘤病(-/-)的施万细胞，其周围的I型神经纤维瘤病（+/-）非肿瘤细胞形成的周围环境会对肿瘤的形成起到介导作用。I型神经纤维瘤病表型的多样化除了与I型神经纤维瘤病基因的多样性有关，与修饰基因也存在一定的关系。

4 诊 断

对于口腔颌面部I型神经纤维瘤病的诊断显得极为重要，以下任一条件均可作为诊断的依据：①患有6处及以上，或者有大于5mm的皮肤牛奶咖啡斑患者；②患有一个及以上丛状神经纤维瘤，或2个以上任何类型的神经纤维瘤的患者；③患有2个及以上的青色虹膜错构瘤的患者；④患有腋窝和腹股沟雀斑的患者；⑤患有视神经胶质瘤的患者；⑥一级亲属(包括父母、兄弟姊妹、子女)患有此病的患者；⑦具有明显的骨损害，如伴发或不伴发假性骨关节病的，蝶部发育异常和长骨皮质变薄者。

[4] 农著光.外科手术在Ⅰ型神经纤维瘤伴椎管内肿瘤治疗中的临床应用研究[J].中国医药指南,2011,09(20):118-119.

[5] 贺华,赵建祥,卢亦成,等.Ⅱ型神经纤维瘤基因突变型的构建及生物学功能研究[J].中华神经医学杂志,2009,8(12):1189-1192.

[6] 童汉兴,徐静,何俊义,等.1型神经纤维瘤病相关性肿瘤11例报告[J].复旦学报（医学版）,2012,39(6):590-593,604.

[7] 曹雪,孙应明,陶睿,等.Ⅰ型神经纤维瘤病面部恶变1例[J].口腔颌面外科杂志,2015,(2):162-164.

[8] 黄颖浩,杨琴波,邓云华,等.一个Ⅰ型神经纤维瘤家系的基因突变分析[J].遗传,2008,30(3):309-312.

[9] 梁建涛,凌锋.Ⅰ型神经纤维瘤基因突变与血管病变关系的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2012,09(3):155-159.

[10] 郑海.口腔颌面部恶性肿瘤化疗途径的研究进展[J].重庆医学,2011,40(12):1233-1235.

[11] 向国林,朱声荣.环氧合酶2与口腔颌面部肿瘤相关性研究进展[J].医学综述,2010,16(3):380-382.

[1] 丁志江,韩斐斐.口腔颌面部Ⅰ型神经纤维瘤病临床病例分析[J].潍坊医学院学报,2007,29(5):420-422.

[2] 张宁,黄坚.域型神经纤维瘤基因突变及表达与消化系统肿瘤[J].首都医科大学学报,2014,(2):257-260.

[3] 周琴,彭忠禄,陈莹花,等.Ⅰ型神经纤维瘤一家系4例的分析报告[J].基础医学与临床,2012,32(12):1447-1449.