王震元

诱发心绞痛的真相

心脏是人体的重要器官。它的作用就好比是一个不停工作的水泵，随着心肌的每次收缩，将携带氧气和营养物质的血液经主动脉输送到全身，以供给各器官和组织代谢。那么，心脏自身需要的氧气和营养物质又从何而来呢？当然也只能来自心脏！原来，在人体主动脉的根部，有一条分出的支脉，它在绕了一个小弯后回到心脏，那就是负责心脏本身供血的动脉。由于它的弯形如冠，因而被称为“冠状动脉”。

如果人体生命活动中的代谢，特别是脂肪代谢不正常，血液中的脂质就会沉积在本来光滑的动脉内膜上，形成粥一样的白色斑块，使动脉硬化和淤塞。这种斑块出现在冠状动脉壁上，就形成冠状动脉粥样硬化心脏病，简称“冠心病”。

冠心病的一个明显症状，就是病人常常会由于心肌缺血、缺氧而出现心绞痛。伟大的血液循环发现者哈维本人就患有该病，他早在17世纪记叙的自己心绞痛发作时的感受，在今天看来仍十分生动、准确：“一种疼痛，它尤其在登高或吃饭之后立即出现。它能增强至遭受灭顶之灾的感觉，它会在停下脚步时消失；又会在行走、骑马、打嗝儿、咳嗽、排便、讲话激动后，甚至在睡眠中出现，痛感停留在胸骨下，常常向左延展多于向右，甚至能扩散至胳膊和手……”

1847年，意大利科学家沙勃洛在封闭的实验室里处理硝酸甘油及类似物时，感到脸部潮红，并突发剧烈头痛。后经进一步研究发现，脸部潮红是由动脉的扩张所致，而头痛是由于静脉扩张形成瘀血，使组织神经纤维受到牵拉的结果。医生从中受到启示，1860年，理查森和布伦顿就分别将硝酸甘油和亚硝酸异戊酯用于治疗心绞痛，并获得满意疗效。

1879年，另一位医生威廉默雷尔更将临床研究结果，发表在著名的《柳叶刀》杂志上。

令人遗憾的是，大发明家诺贝尔晚年虽患心绞痛，但由于自己曾有过实验室头痛的经历，竟拒绝接受硝酸甘油治疗。1903年，医学家弗兰克进一步阐明了硝酸甘油一类药物的机理：松弛冠状血管，改善心肌供血、供氧的不足。于是，在这一理论指引下，药物学家努力寻找选择性强，且作用持久的扩张冠状血管的药物。但是，人们逐渐发现某些药物在动物体内，虽然有强烈的扩张冠状血管的作用，但是在临床上却并不能有效地缓解病人的心绞痛。这就表示：冠状血管痉挛并不是心绞痛发作的唯一因素。那么，诱发心绞痛的主要原因何在呢？

于是，一位当时还默默无闻、日后将名垂青史的年轻人出场了，他的名字是詹姆斯·布拉克，1924年生于苏格兰的艾丁顿。布拉克当时虽然只是一所兽医学院的生理学讲师，但由于他的父亲因一次交通事故引发心绞痛，并因抢救无效死于心肌梗塞，因而他决心攻克这种顽症。布拉克先从大量调查着手。他发现，剧烈运动和情绪紧张，是心绞痛发作的两类主要因素。布拉克还观察到，当静脉注射肾上腺素时，可出现急性冠状动脉供血不足的心电图特征。这就表明，心绞痛的发作很可能与体内肾上腺活性过高有关。但这又是为什么呢？

逆向思维创奇迹

研究证实，在人体细胞膜上或细胞质内，有一种能与体内活性物质或药物相结合，并引起生物效应的蛋白质——“受体”。这种效应需要既与受体有较强的亲和力，又有较强的内在活性，这样才能使药物作用的强度达到最大值。这种能产生增强作用的药物被称为受体激动剂。反之，与受体结合能产生抑制作用的药物则被称为受体阻滞剂。

布拉克观察发现，肾上腺素可以刺激心脏的β肾上腺受体，加快心率和心肌收缩速率，增强心肌收缩力，收缩血管，增加左心室的负荷，因此相应增加心肌耗氧量。冠心病患者由于冠状动脉本身的病变导致心肌局部缺血，因而在剧烈运动或情绪激动等情况下，会使体内茶酚胺分泌增加，心脏兴奋，心肌对氧的需求大大增加，最后导致氧气的供需失去平衡而发生心绞痛。布拉克认识到，虽然冠状动脉本身的病变导致心肌局部缺血，才是心绞痛发作的病理基础，但剧烈运动和情绪紧张时导致耗氧量的增加，破坏了氧气的供需平衡却是心绞痛发生的必要诱发因素。这就启发了布拉克治疗心绞痛的一种新思路。

实际上，早在1948年，美国科学家阿尔奎斯特就发现，人体内有一种β肾上腺素受体能抑制血管舒张和心脏兴奋。而第一个意识到阻滞β肾上腺素受体的药物，可以治疗冠心病的却是布拉克。他通过当时公认具有治疗冠心病功能的牛肌浸膏做了家兔实验，证明了牛肌浸膏确有抗冠状动脉收缩的功效。这就确认了“抗肾上腺素活性”存在于心肌中，并开拓出β受体阻滞剂研究工作的新领域。

1956年，美国礼来公司实验室合成了一种化合物，全称为二氯异丙去甲肾上腺素（DCI），它具有强大的β肾上腺素受体阻滞效应。1958年7月，布拉克进入英国皇家制药公司（ICI）后，立即提出研究DCI在治疗冠心病中的作用。但进一步的临床试验表明，这种新药实际上并不符合治疗要求，因为它既具有肾上腺素受体阻滞的活性，又具有部分兴奋交感神经的活性。

1960年，医学化学家史蒂芬森用一个苯环替代了DCI中两个含氯基团，合成了名为萘心定的新药。该药经过布拉克的药理试验表明，它既保留了β肾上腺素受体阻滞的活性，又排除了兴奋交感神经活性的部分。1961年，该药临床试验表明，服用它可以减少患者硝酸甘油用药量，心绞痛发作次数也能明显减少。遗憾的是，该药毒副反应明显，特别对服用者中枢神经系统的伤害相当严重，有时甚至会使患者心力衰竭。1964年，布拉克领导的研究小组对萘心定的化学结构进行改造，合成了普萘洛尔（心得安）。新药的临床有效性不但比萘心定提高了10倍，毒副反应还明显减轻，而且经动物试验表明不会诱发癌症。

大量临床资料证实，心血管事件发生率与心率成正比。心率平均每分钟减少10次，死亡率和再发心梗的风险，可分别降低22%和21%。因而，β受体阻滞剂的发明和应用（迄今已有30多种同类药物问世），是心血管受体学说理论联系实际的典范。从治疗心绞痛的思路总结，用硝酸甘油扩张血管，类似“扬汤止沸”，而β受体阻滞剂则是通过降低心肌兴奋，减少对氧气的需求量，达到氧气的供需平衡，这对冠心病来说无疑是“釜底抽薪”，这让人们对冠心病发病机理的认识也更为深刻。

对布拉克来说，β受体阻滞剂的成功，大大鼓舞了他的受体学说进军其他领域的信心。他的下一个战场就是征服人体消化系统的溃疡病……

“心绞痛”药物的链式反应

人的胃和十二指肠溃疡病，虽古已有之，但直到19世纪初才从病理解剖学上有所认识。在正常情况下，胃中具有一种腺体分泌的很稠的粘液层，厚约1～1.5毫米，而这个粘液层隔离了胃酸与胃本身的组织。但如果胃和十二指肠的功能不正常，部分组织的粘膜就会被胃酸消化形成溃疡。

对这种消化系统溃疡，法国医生曾推荐使用牛奶和鸡蛋治疗，德国医生又采用饥饿疗法使胃得到休息，但都以失败而告终。1886年，医生芬威克首先提倡用碳酸氢钠中和胃酸。1915年，另一位医生又主张用其他碱性药物治疗。这些方法虽然符合化学原理，但是在人体中却会引发许多复杂的反应。例如，碳酸氢钠中和胃酸后产生的二氧化碳气体，会增加胃内压力，引发嗳气和腹胀。另外，它还会“反跳刺激”，也就是说，中和作用消失后，胃酸会分泌得更多。氢氧化铝会影响食欲，碳酸钙会引发便秘，等等。至于手术治疗，也由于继发“倾倒综合征”，而使许多病人望而却步……

1964年秋，布拉克应聘到史密斯·克兰与弗伦奇药厂，从事H2组胺受体阻滞剂的研究。他发现，H2组胺受体负责胃酸分泌。于是，布拉克和同事们一起按照组胺分子结构，合成了大约700种化合物，并于1972年找到了第一种有效的H2组胺受体阻滞剂——丁咪胺。尽管这种药物毒性大、口服又不易吸收，难以临床推广，但它阻断胃酸分泌的功能，却鼓舞着布拉克团队继续前进。1973年，第二种组胺受体阻滞剂——甲硫咪胺问世。它不但具有强大的抑制胃酸分泌的作用，较丁咪胺强10余倍，而且口服后容易吸收。在临床试验中，这种药物可明显缓解十二指肠溃疡症状，并提高愈合率。但不久后，却发生了两例服用该药的患者粒细胞减少的病例。于是，英国“药品安全委员会”立即下令停止试验。后经进一步研究查明，这种情况是由于甲硫咪胺的分子中含有硫脲基团，正是这种基团产生了抑制骨髓造血功能的副作用。于是，1975年，药学家布林布尔库姆以氰胍基取代硫脲基，合成了第三种H2组胺受体阻滞剂——甲氰咪胍。其抗酸作用较甲硫咪胺更强，但毒性却明显降低，更不会伤害粒细胞。

H2组胺受体阻滞剂的治病机理，与β受体阻滞剂如出一辙，同样是“釜底抽薪”——抑制胃酸分泌。这样，患者既不会由于体内“酸碱大战”而遭殃，又免受手术之苦。后来，H2组胺受体阻滞剂家族除了不断增添法莫替汀、尼扎替丁、罗沙替丁等新成员外，还获得了“半把刀”的美誉。布拉克研发药物的思路，更给后人深刻的启示。例如，奥美拉唑是继H2组胺受体阻滞剂之后，治疗消化系统溃疡的又一重大突破。虽然这种药物利用了“质子泵”抑制剂，但在阻断胃酸分泌层面上，却与H2组胺受体阻滞剂有异曲同工之妙。

1988年，时任英国伦敦大学药理学教授、64岁的布拉克荣获诺贝尔医学奖。

但是，人类对一种药物的认识是不断深化的。迄今，硝酸甘油不仅仍是患者心绞痛发作时的首选急救药物，而且还引发了新的发明……

（未完待续）