陈 磊，葛卫红，梁 毅

·药房·药事管理·

浅谈药物经济学二次文献研究及其在临床药事决策上的应用方法

陈 磊1*，葛卫红2，梁 毅3

目的 对药物经济学二次文献研究的方法进行系统性回顾，研究其在临床药事决策中的应用。方法 通过文献研究，了解药物经济学在我国医疗机构的应用情况，同时进行二次文献研究方法的可行性分析，系统回顾二次文献研究的具体方法及其应用。结果 总结出三种方法应用于临床药事决策，即二次文献研究方法中的Meta分析、敏感性分析以及整合数据的药物经济学模型。结论 药学人员应具备评估药物经济学评价资料或文献的能力，掌握利用此类文献处理药事决策的方法或途径，从而为临床合理用药提供依据。

药物经济学；医疗机构；二次文献研究；药事决策

0 引言

药物经济学(Pharmacoeconomics，PE)作为对药物的成本和治疗效果进行综合评价的学科，已被众多国家运用于控制药品费用的各个领域，并在理论研究上不断突破。我国作为ISPOR(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research)的32个成员国中的一员，也于2011年发行了根据本国国情编制的《中国药物经济学评价指南》(以下简称《指南》)，用于指导如何利用药物经济学的分析方法对药品和药学服务的成本和产出进行描述和分析，确定药品和药学服务对个人、卫生系统和社会的影响。药物经济学的原理、方法在我国医药领域的应用获得越来越多的重视。本文简要分析了PE在医疗机构的应用现状，并简要介绍了二次文献研究方法的基本步骤。通过文献研读，总结出三种PE方法，用于分析筛选所得文献，从而在临床药事决策中发挥作用。

1 医疗机构中PE的应用现状

国内医疗机构在PE的实践上与国外机构仍有较大距离。一方面，由于缺少PE专业人士，医疗机构在面对PE分析方法和数据的可信度上存在问题。例如，在处方集遴选或临床治疗方案选择方面，多数医疗机构在成本评价和健康产出评价方面不够全面，特别在健康产出方面基本都是以某一单个临床指标作为效果，忽视了药物对机体作用的多方面性(如不良反应)[1]。另一方面，从预算角度考虑，若要进行前瞻性或者回顾性队列研究，往往需要较大的采样量，同时需要投入一定的人力和物力，以及时间跟进调查和分析，对任何可能的混杂因素(如年龄、性别、疾病严重程度、多种疾病并发状况等)进行统计控制，势必消耗一部分医疗资源，若替代药物或治疗方案只是在一定程度上提高了成本-产出的比值，未免得不偿失。因此，多数医疗机构会对实施PE评价采取观望的态度[2]。

考虑到上述因素，医疗机构可利用二次文献研究这一研究类型，将药物经济学运用到医院的药事及临床治疗的管理中，特别是在处方集遴选、临床用药和治疗方案筛选等方面，以优化医院的药品结构和医疗资源配置。

2 二次文献研究方法介绍

2.1 概念及特点 PE范畴内的二次文献研究，主要是指利用已公开发表的文献资料，对不同药物及治疗方案进行系统的药物经济学综述分析。在模型法研究中，可通过二次文献研究方法对临床试验中药品的安全性和有效性进行Meta分析，其分析结果是模型中假设参数的主要来源。二次文献研究的特点是研究时间快，研究成本小，但必须基于充足的现有文献，以及不同研究文献的可比性等假设条件[3]。

2.2 二次文献研究的可行性分析 药物经济学研究在我国已有近20年的历史，在国内仍然是一门新兴发展的学科。笔者经文献检索发现，自1999-2000年起，每2年为一跨度，至2009-2010年，国内有关PE研究的文献数量基本呈逐步上升趋势(见图1)，文献的主要撰写者为医技人员和药师，选用的评价方法以成本效果分析为主。

图1 国内药物经济学研究文献增长情况

部分发达国家(如加拿大、澳大利亚、美国)在PE的理论研究和实际运用方面发展较早(70年代初)，同一阶段其对PE评价方法的应用实例更多(主要是药品研发和生产企业及相关学术研究机构)，对分析方法的选择和操作也更为成熟。单以成本-效用实例论文为例，其在1998-2001年的数量为305篇，比1976-1997年22年间发行的数量高出77篇；同时在PE评价内容上也更为全面和规范，主要体现在明确了研究角度、成本和效用的贴现分析、成本效用的增量分析等评价内容[4]。这些高质量的外文文献也可作为二次文献研究中的数据和方法来源，服务于我国医疗机构的药事决策和管理。

2.3 方法及步骤

2.3.1 文献检索 提供临床研究论文的国内外数据库主要包括：中国知网、维普数据库以及PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials等。国外研究者发现，Medline和EMBASE数据库包含10%～87%的RCT研究论文[5]。检索词主要有研究设计的类型、干预措施、评价方法以及研究对象等。除此之外，还可向有关临床试验的研究人员索要已发表或尚未发表的临床信息，供本机构使用。

2.3.2 文献筛选 文献筛选的主要方法是对检索到的文献资料进行质量评估，剔除不符合要求的PE评价报告，以增加分析结果的准确性和可靠性。在内容上，除了必须包括研究目的、研究角度、评价方法、研究设计、干预措施、成本产出计算、贴现分析、计算结果及敏感性分析等项目外，在文献质量上，以上各项目也应符合PE评价的标准和规范，针对此步骤，SANCHEZ制定了一项PE研究资料评估标准表(表1)，供研究人员剔除和筛选PE文献[6]。而后Rijdt等[7]也发明了一种“得分卡”(scorecard)的工具来判断文献的质量，结果以分数高低来决定纳入的PE评价文献。另外，Ofman等[8]则利用名为Quality of Health Economic Studies(QHES)的工具，识别出较高质量的成本-效果分析数据。除了上述对PE评价资料进行系统检查的工具，也有筛选工具是针对PE评价中的某一项内容而设立的。值得注意的是，多数PE评价报告易忽略对其临床和经济数据的外推性的讨论，二次研究时仍须借助其他途径或工具，对文献的外推性进行评价和判断，Heyland(1996)、Welte(2004)、Drummond和Antonanzas(2009)等为得出某PE评价结果外推的可能性，提出了相关的方法，这些方法多是将判断外推性的标准以列表的形式呈现，推断其研究或者系统综述的结果能够外推于本医疗机构的程度。受篇幅影响，具体操作方法可参看文献[9]。

表1 PE研究资料评估标准表

经筛选所得文献水平，直接影响到下一步骤的实施，即利用统计学工具来处理或应用文献中的数据。

3 文献分析及利用方法

通过文献研读笔者发现，在PE领域中，共有三种分析方法：即Meta分析、敏感性分析以及经济学模型分析，可用于临床治疗方案筛选、处方集遴选等药事决策。

3.1 Meta分析 Meta分析是用统计学方法对收集的多个研究资料进行分析和概括，以提供量化的平均效果来回答研究的问题。其优点是通过增大样本含量来增加结论的可信度,解决研究结果的不一致性。Meta分析是对同一课题的多项独立研究的结果进行系统的、定量的综合性分析。通过Meta分析，可避免不同研究资料带来的偏倚，更精确地评估各种健康产出指标，帮助决策者做出合理的判断。

通过Meta分析，可综合相同研究设计但样本量较小的系统的PE评价报告。运用Meta分析工具确定治疗方案，Garg和Yusuf运用了此方法，结合几个样本量较小的PE研究资料，重新评估了两种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂在治疗充血性心力衰竭方面的临床疗效和经济价值，通过Meta分析图表，可以显著反映抑制剂A和B在临床疗效和消耗成本方面的不同，最终遴选出了针对不同患者类型的适用药物[10]。

此外，利用Meta分析中的发表偏倚，可以判断所得文献是否过分强调了阳性结果，并隐瞒了部分或所有的阴性结果。目前发表偏倚的结果多以漏斗图来表现，分析方法简单，可视化结果利于观察者做出结论。但也有人认为该方法主观性较强，不同观察者在查看漏斗图时可能会得出不同的结论。鉴于此，人们提出了更科学的统计学方法来检验发表偏倚。目前应用最多的是Egger′s检验，用来判定小样本研究的临床效果是否有更大的效用量，即是否忽略了一些很重要的临床产出。其他检验方法，如Begg′s检验和Macaskill′s检验也陆续被开发应用于分析发表偏倚，但目前尚未有学术研究阐明各检验方法的适用范围。

3.2 敏感性分析 药物经济学评价过程中，某些参数所用的数据并不是实际测量的数据，而是借用过去或现在已经发生的样本数据或建立在合理假设基础之上的数据，也就是对未来进行预测而得出的结果。这个“结果”由于受客观因素、主观因素的影响存在着不同程度的不确定性，预测数据与实际发生的数据之间很可能存在偏差，可能导致评价结论偏倚甚至错误。因此，必须通过变化这些参数来检验结果的敏感性。敏感性分析的方法有：单纯法(根据不确定性因素每次变动数目的多少，可以分为单因素敏感性分析和多因素敏感性分析)、阈度法、极端分析法、排序稳定性分析(ROSA)、概率分析法(如Monte Carlo)。符合要求的PE评价均应对各种不确定参数建立可信区间，然后使参数取其上限和下限来进行敏感性分析。

利用文献中的敏感性分析，二次文献研究人员可以将所有研究结果应用到本机构拟解决的问题中。特别是当文献作者改变的变量值为本机构临床中的参数时，其重新评估的结果可为本机构人员提供更多的参考依据。

3.3 应用药物经济学模型整合数据 药物经济学模型可以为不同的临床决定提供支持，并预估决定所产生的影响。一些常用的模型包括决策树(Decision tree)模型、马尔科夫(Markov)模型以及多属性效用理论。在PE评价中，决策树模型利用药物在治疗阶段的不同治疗效果和成本来构建决策树，进而计算药物的成本-健康产出。SANCHEZ利用该模型，结合成本-效果分析的评价方法，对两种长效糖皮质激素药物进行了筛选[2]。DT模型具有简单直观、易于掌握、计算相对简便等优点，是临床决策分析中最常用的模型。构建DT后，模型所需数据，包括概率、成本和健康产出较容易确定，数据可来源于文献综述、原始数据收集或向专家咨询。二次文献研究人员可以选择性地替换模型中的数据，如本机构的成本费用或临床疗效，直接得出本机构的PE评价结果(如成本-效果)，从而筛选出本机构成本-效果最佳的药物或临床治疗方案。但DT模型本身也存在一定的局限性，如果分析中有的临床事件可能反复发生或因分析期较长而有较多的临床事件或结局时，整个DT可能非常繁杂而不便于分析[11]。

综上所述，利用发表的药物经济学数据，可以帮助药学工作者更好地做出药学及临床治疗方面的决策，药学人员应具备评估PE评价资料或文献的能力，并掌握利用此类文献处理药事决策的方法或途径，从而为临床合理用药提供依据。

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Discussion on the application of pharmacoeconomics secondary document study method to clinical pharmacy decision

CHEN Lei1*，GE Wei-hong2，LIANG Yi3

(1.Yancheng Institute of Health Sciences，Yancheng 224005，China；2.Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008，China；2.China Pharmaceutical University,Nanjing 210009，China)

Objective To review the pharmacoeconomics secondary document study method,and discuss its application on clinical pharmacy decision.Methods The application situation of pharmacoeconomics in domestic hospitals was understood,and the practicability of secondary document study method was analyzed,and the detailed method and the application of secondary document study method were overviewed systematically.Results Three methods were summed up for clinical pharmacy decision:Meta-analysis,sensibility analysis and pharmacoeconomics model for data integration.Conclusion Pharmacist should be equipped with the ability of evaluating pharmacoeconomics articles or documents,and master the method or access to the data for pharmacy decision,which offers the evidence of rational drug use.

Pharmacoeconomics;Medical institution;Secondary document study;Pharmacy decision

2014-08-13

1.盐城卫生职业技术学院，盐城 224005；2.南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008；3.中国药科大学，南京 210009

2014年度江苏省教育厅高校哲学社会科学研究基金资助项目(2014SJB754)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503032

*通信作者