汪 力，樊均明，王少清*，臧 丽，沈宏春

雷公藤治疗IgA肾病的系统评价

汪 力1，樊均明2，王少清1*，臧 丽1，沈宏春2

目的 评估使用雷公藤(TwHF)治疗IgA肾病的有效性及安全性。方法 使用计算机对Embase、Pubmed、Cochrane图书馆临床对照试验注册数据库、CNKI、CBM、万方数据库、维普等数据库进行检索。从中纳入所有的随机对照试验(RCT)及相关对照试验。采用缓解率、24 h尿蛋白定量(24hUP)、血肌酐(Scr)、不良事件等指标进行评价。结果 最终纳入6篇中文文献，发表时间在2001-2013年，共350例患者进入本系统评价，用Meta分析或描述性分析处理数据。①治疗组治疗6个月完全缓解率高于对照组(RR=2.17，95%CI[1.42,3.30])，总缓解率高于对照组(P<0.05)。②24hUP：6个月时治疗组低于对照组(WMD=-0.47，95%CI[-0.64,-0.24])。③Scr：治疗组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。④不良反应：治疗组发生月经异常为对照组的9.9倍(RR=9.90，95%CI[1.62,60.35])，但总体不良反应与纳入文献中的其他药物对照无明显差异。结论 雷公藤治疗IgA肾病总缓解率及完全缓解率优于对照，可减低24 h尿蛋白排泄，但易导致月经异常。

雷公藤；IgA肾病；系统评价；Meta分析

0 引言

IgA肾病是指在肾小球系膜区以IgA或以IgA沉积为主要特征的原发性肾小球疾病。它具有明显的地域性，是我国发病率最高的肾小球疾病[1]，占所有肾脏穿刺活检患者的33.19%，也是导致终末期肾病(End stage renal diseases，ESRD)的最常见病因[2]。 IgA肾病的确诊须依靠肾穿刺活检。目前IgA肾病的治疗主要根据患者的临床表现及病理结果，包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻断剂(ARB)，糖皮质激素及免疫抑制剂等。雷公藤是卫矛科雷公藤属木质藤本植物，根部是其主要活性成分。它的主要作用机制[3]包括：①抑制白介素-2(IL-2)的产生及其效应；②诱导淋巴细胞凋亡，对已活化的T淋巴细胞效应最强，对胸腺细胞无明显影响；③抑制核因子-κB(NF-κB)的活性[4]，同时，雷公藤也具有一定的抗纤维化作用。目前已是临床上治疗IgA肾病的常用药物之一[5]。关于该药疗效与其毒性作用存在争议。本系统评价针对已发表的以雷公藤为研究药物治疗IgA肾病的RCT进行评价，旨在为雷公藤治疗IgA肾病的有效性及安全性提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 纳入标准：①以雷公藤作为研究药物的RCT；②纳入对象为已确诊的原发性IgA肾病患者；③疗程≥6个月。排除标准：①两组中除雷公藤以外治疗药物剂量不一致；②两组中均使用雷公藤；③排除继发性IgA肾病和其他肾脏疾病；④排除家族性IgA肾病；⑤纳入对象存在肝功异常，白细胞或血小板降低，严重感染，孕妇、哺乳期妇女及准备妊娠者。

1.2 终点指标 主要终点指标：①达到ESRD需血液净化治疗或肾移植；②死亡。次要终点指标：①有效性指标：完全缓解率、总缓解率、24hUP、Scr。②安全性指标：不良反应，如：月经紊乱或停经，胃肠道反应，感染，白细胞降低，肝功能受损。

1.3 检索策略 使用计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane图书馆临床对照试验注册数据库、CBM、CNKI、维普及万方数据库，所有检索日期均从建库至2013年9月1日。检索词：IgA肾病、雷公藤、IgA nephropathy、Tripterygium wilfordii Hook F等。

1.4 文献筛选、质量评价与数据提取 采用Jadad质量评分法评价纳入研究，包括随机方式、分配隐藏、盲法、随访情况、意向性分析等方面。由两名独立评价员进行评价和提取数据。当两名筛选者存在分歧时，由独立第三方进行帮助判断。

1.5 统计学处理 使用RevMan 5.2及SPSS 21.0进行分析。计数资料采用RR作为数据分析统计量；计量资料采用加权均数差值(WMD)或标准化均数差值(SMD)作为数据分析统计量。各研究间的异质性采用卡方检验，若异质性小(P>0.10)，选用固定效应模型进行Meta分析；若异质性大(P<0.10)，分析异质性大的原因，若能排除因原始文献质量引起的异质性，则考虑异质性来源于各研究结果的一致性或趋向性，可选择随机效应模型[6]。若纳入文献数≥10时，采用漏斗图进行偏倚分析。纳入文献数<10时，不进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果 共得到文献229篇，其中CBM 52篇，VIP 41篇，CNKI 50篇。通过初筛，剔除183篇。阅读全文后排除40篇，最终纳入6篇[7-12]，共350例进入本系统评价。

2.2 纳入文献的基本信息 见表1。

表1 纳入文献特征

2.3 Meta分析

2.3.1 完全缓解率 随访6个月，3篇文献[8,10-11]两组除雷公藤外治疗药物一致，合并数据分析，结果显示雷公藤组高于对照组，差异有统计学意义(RR=2.17，95%CI[1.42，3.30])(图1)。随访12个月，2篇文献[9,12]对照组为ACEI类药物，两组比较差异无统计学意义(RR=1.51，95%CI[0.92，2.49])(图2)。1篇文献[10]除雷公藤外治疗药物一致，结果显示雷公藤组总缓解更优，差异有统计学意义(P<0.001)；1篇文献[12]对照组为激素+环磷酰胺，两组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 两组6个月完全缓解率比较的Meta分析

图2 两组12个月完全缓解率比较的Meta分析

2.3.2 总缓解率 随访6个月，3篇文献[8,10-11]除雷公藤外治疗药物一致，均示雷公藤组总缓解率更高，差异有统计学意义(P<0.05)；1篇文献[7]对照组为强的松，两组差异无统计学意义(P>0.05)。随访12个月，3篇文献[9-10,12]提供了数据，但异质性较大，未合并数据分析，1篇[9]以依那普利为对照组，结果雷公藤组更高，差异有统计学意义(86.67%vs.63.33%，P<0.05)；1篇[10]除雷公藤外治疗药物一致，结果显示雷公藤组更高，差异有统计学意义(90.7%vs.61.9%，P<0.05)，另1篇[12]对照组分别为激素+环磷酰胺及苯那普利，结果显示激素+环磷酰胺组更高，差异有统计学意义(P<0.05)，而雷公藤组与苯那普利组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3 24hUP 6篇文献均说明两组尿蛋白定量基线水平差异无统计学意义。其中4篇[9-12]提供具体数据，结果显示差异无统计学意义(P>0.05)(图3)。随访6个月，3篇文献[8,10-11]文献除雷公藤外的治疗药物均相同，结果显示雷公藤组降幅大，差异有统计学意义(WMD=-0.47，95%CI[-0.62，-0.32)(图4)。随访12个月，1篇[10]除雷公藤外治疗药物相同，结果显示雷公藤组降幅大，差异有统计学意义(P<0.05)。另1篇[9]得出了类似结论(P<0.05)。1篇文献[12]对照组分别为激素+环磷酰胺及苯那普利，雷公藤组及苯那普利组治疗前后差异无统计学意义，激素+环磷酰胺组治疗后降幅更大，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3.4 终点指标 3篇文献[9-11]报道了基线Scr水平，均说明两组基线Scr水平差异无统计学意义。其中2篇除雷公藤外，治疗药物一致，合并分析，结果显示随访6个月时，两组Scr水平差异无统计学意义(图5)。一组[9]以依那普利为对照组，12个月时两组差异无统计学意义(82.50±45.86 vs.83.77±43.01，P>0.05)。所有纳入病例中均未出现达到ESRD或需肾移植、死亡病例。

图3 两组基线24hUP比较的Meta分析

图4 6个月24hUP

图5 Scr

图6 月经异常

结果显示：①无论随访6个月还是12个月，雷公藤组的缓解率高于空白对照组，优于或与ACEI组相当，与免疫抑制剂组相当。②雷公藤组尿蛋白下降幅度高于空白组，低于糖皮质激素联合环磷酰胺组。③两组在改善Scr水平方面无差异，均未出现死亡或达到ESRD等终点指标情况，但可能与随访时间短有关。④可明确的是，雷公藤组月经异常发生率明显高于其他组，还出现了胃肠道反应、肝功能异常、白细胞减少等不良反应，未出现感染，与已有文献报道基本一致。

所纳入研究的局限性在于：①共纳入6篇[7-12]文献350例研究对象，均未RCT，3篇[7-8,11]采用随机数字表法进行随机分配，3篇未描述随机方法；所有文献均未采用盲法及分配隐藏，2篇[8,11]文献在说明退出实验人数时未分组说明，无法对纳入文献采用意向性分析，Jadad评分均属低质量研究，纳入实验质量受到影响。②各纳入实验的纳入标准存在差异，其中2篇[11-12]针对中等量蛋白尿，2篇[9-10]未限制蛋白尿水平，1篇[7]针对肾病综合征患者，1篇[8]针对非肾病综合征患者，纳入时基线尿蛋白水平不完全一致，部分指标由于异质性较大，不能进行合并分析，可能对本系统评价结果造成偏倚。此外，各纳入文献雷公藤及其他治疗药物(强的松、ACEI/ARB等)种类、剂量不完全一致，可能对本系统评价结果产生影响，造成偏倚。③对于可影响预后的血压情况，所有文献均未描述，亦未说明基线及治疗后血压控制情况，造成实验偏倚，对实验结果造成影响。④4篇文献[7-8,10-11]描述了随访6个月时各指标水平，仅3篇[9-10,12]描述了随访12个月时各指标水平，随访时间过短，缺乏对于死亡、达到ESRD需透析或肾移植等终点指标的评价，难以证明雷公藤治疗IgA肾病的长期预后。

表2 不良反应

综上，本研究提示，短期内雷公藤(单用或联合其他药物使用)治疗IgA肾病的疗效不亚于强的松，优于仅使用ACEI/ARB等药物，有益于患者预后。使用雷公藤可能造成月经紊乱等不良反应，但总体上与纳入文献中其他药物无明显差异，但缺乏长期预后的终点指标数据，尚不能得出雷公藤可以改善患者远期预后的结论，应谨慎看待本系统评价研究结果，仍需多中心、大样本的高质量RCT进一步研究证据。

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Tripterygium wilfordii Hook F for immunoglobulin A nephropathy: a systematic review

WANG Li1，FAN Jun-ming2，WANG Shao-qing1*，ZANG Li1,SHEN Hong-chun2

(1.Department of Nephrology,The First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College,Chengdu 610500,China;2.Department of Nephrology,Affiliated Chinese Medicine Hospital,Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China)

Objective To assess the efficacy and security of tripterygium wilfordii Hook F for IgA nephropathy.Methods Embase,Pubmed,the Cochrane Controlled Trials Register Database,CNKI,CBM,WANFANG and VIP database were searched.Two reviewers independently assessed and extracted information such as remission rate,24hUP,Scr and adverse event from RCT.Results A total of 6 RCT Chinese literatures were cited in this essay,which were published from 2001 to 2013,350 patients were evaluated.①The result in terms of treatment group showed a significant higher complete remission rate(RR=2.17,95%CI[1.42,3.30]) than control group after six month,and the total remission rate(P<0.05) was higher too.②24hUP: treatment group showed a significant lower level of 24hUP in six month,compared with control group(WMD=-0.47,95%CI[-0.64,-0.24]).③Scr: there was no significant difference in Scr between treatment group and control group(P>0.05).④Adverse reaction: the happen of abnormal menstruation cases in the treatment group was 9.9 times of control group(RR=9.90,95%CI[1.62,60.35]).Conclusion The total remission rate and complete remission rate of IgA nephropathy patients treated with TwHF is higher than that of control group,but the TwHF could induce abnormal menstruation.

Tripterygium;Immunoglobulin A nephropathy;Systematic review;Meta-analysis

2014-07-08

1.成都医学院第一附属医院肾病科，成都 610500；2.泸州医学院附属中医院肾脏科，泸州646000

成都医学院科研项目(CYFY12DL-004)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503012

*通信作者