胡喜田

专家述评

早期复极综合征的研究进展

胡喜田

早期复极综合征的发现已经70多年，长期以来它一直被认为是良性心电图变异而未引起足够重视，直到2008年报道早期复极综合征与恶性心律失常致心源性猝死相关，才引起人们的关注。如何筛查出猝死高危患者是当前研究的热点。从基因组学到离子通道、J波形态，均可提供早期复极综合征危险分层的信息，综合运用效果可能更好。目前对于早期复极综合征的治疗仅限于二级预防，射频消融、ICD植入可能挽救患者生命。

早期复极综合征；危险分层；心源性猝死；J波形态

早期复极变异(early repolarization variant，ERV)又称早期复极综合征(early repolarization syndrome，ERS)，系指外观健康和无症状人群出现 ST段抬高的心电现象，以 ST段呈凹面向上或上斜型抬高为特征。1936年Shipley和Hallaran最早对ERS进行了报道[1]；1951年Grant等[2]命名了这一现象，并确立了心电图诊断标准；1953年Osborn[3]在低温实验中描述了经典J波，进一步完善了ERS的概念。自被发现70多年来，ERS一直被认为是一种预后良性的心电图表现，其临床意义主要在于和其他病理性ST段抬高的情况(如急性心肌梗死、心包炎等)进行鉴别诊断。近10年来，陆续有文献报道ERS与恶性心律失常有关,并且《新英格兰杂志》上三篇论文[4-6]的发表，使ERS与心脏性猝死的相关性初步得到认可，逐渐颠覆了其良性预后的认识。ERS与恶性心律失常的关系成为当今心脏科医生的研究热点之一。

1 定义和流行病学

ERS通常定义为心电图上两个或多个连续导联的J点和ST段特征性抬高。具体表现如下：① J点(R波下降支的切迹或钝挫)抬高 0.1～0.4 mV，多见于胸前导联；② ST段抬高呈凹面向上(弓背向下)，于V3导联最为明显；③ 部分 J点不明确而呈 R波下降支粗钝或类似γ′波；④ T波常与升高的 ST段融合，T波增高，两支对称；⑤ 多伴有逆钟向转位;⑥ 运动和给予异丙肾上腺素后ST段下移或恢复正常。见图1、图2，分别引自文献[7]、[8]。

图1 早期复极综合征心电图变化与动作电位的相关性

据国外流行病学资料显示，心电图变化与动作电位常见于年轻人和运动员，随着年龄的增长，其发生率逐渐下降，≥76岁时约为 30%，至年龄最大(达96岁)时仅为 14%；发病率以往报道约1%～5%，最近研究显示高达10%以上[6,9-11]。国内学者对此也开展了一些研究，2007年王晓嘉等[12]发现自然人群发病率为3.40%，男3.99%，女0.46%。2011年李亚薇等[13]收集3 048份泰州社区自然人群心电图，ERS的发病率为12.8%，男性高于女性。ERS的分布呈区域性，具有种族差异，在黑人中最为常见，其次多发于亚洲和拉丁美洲。特征性的心电图改变也常见于可卡因应用者，低温，室间隔缺损、室间隔肥厚、肥厚型梗阻性心肌病等心脏病患者。该病有家族遗传倾向,从家系与心电图表现上可显示出其与J波综合征和Brugada综合征存在相同的遗传背景与发生机制。

图2 室颤患者出现下壁或侧壁导联J点呈顿挫或切迹型抬高

2 发病机制

2.1 细胞和离子基础

ERS的发病机制目前尚未完全阐明，1991年Antzelevitch等[14]第一次理论上推测J波的形成电位，观察三层心肌细胞动作电位和跨室壁心电图的相关性结果，发现：① 心电图的J波和外膜心肌复极1位相的“切迹”同步出现；将灌流液温度降低29℃时，外膜层切迹更加突出，心电图的J波也明显增大；证明心电图J波和外膜切迹之间呈对应关系，表明外膜层与中、内层心肌细胞动作电位在1位相的电位差是J波的细胞电生理基础，中、内层电位高于外膜层，电流由内向外，对向探查电极故而抬高 (图3A，引自文献[15])。② 应用Ito通道阻滞剂(5 mmol/L的4-氨基吡啶)灌注10 min后，J波和外膜心肌“切迹”同时削减 (图3B )，表明J波源自外膜心肌的切迹,其离子流基础为Ito,尤其外膜的Ito增大。③ 除/复极顺序对于J波的影响：当正常的内膜→中层→外膜除极顺序发生翻转时，外膜心肌复极1位相切迹和QRS波同步，J波和QRS波重合，J波消失 (图3C )。Yan等[15]进一步研究表明：J波与室速、室颤的关系主要表现为2相折返。当心外膜复极电流增强，心室外膜细胞APD穹顶完全丢失时，会产生两种病理变化：① APD穹顶的丢失引起一个透壁的电压差,表现为ST段抬高；② 心室外膜非均一性复极,一部分细胞APD穹顶会导致另一部分已经丢失穹顶的外膜细胞产生一个新的APD,即发生2相折返，进而导致恶性心律失常的发生(图4，引自文献[16])。ERS和2相折返的产生除Ito之外，还涉及多种离子流。ERS涉及的主要离子流见图5。

图3 J波发生的细胞电生理和离子流机制

图4 早期复极综合征与2相折返示意图

红色表示除极(外向)电流，蓝色表示复极(内向)电流

2.2 基因突变

ERS与恶性心律失常的相关性只是最近才引起研究界的关注，因此相关的基因研究也是近年才得到重视。现代研究提示：ERS可能是多基因相关疾病，并受环境因素影响。目前发现ERS与6种基因突变相关[17]，具体见表1。两个独立人群的基础研究提示ERS具有在普通人群中的遗传倾向，但恶性ERS在家庭中的遗传尚未得到证实。通过对ERS伴室颤患者的候选基因进行筛查确定KCNJ8基因突变，它可以表达一种成孔的ATP敏感型钾通道亚单位。L型钙通道基因突变,包括CACNA1C、CACNB2b和CACNA2D1以及丧失功能SCN5A的突变已显示与特发性室颤相关。Haïssaguerre等[4]研究发现：发生室速和室颤的ERS患者中有16%存在猝死家族史。随着研究的不断深入，ERS相关基因也会被不断发现，它与恶性心律失常关系的神秘面纱将会被逐渐揭开。

表1 早期复极综合征与基因及离子通道的关系

2.3 迷走神经张力改变

学者对运动员进行了研究并认为，迷走神经张力改变使心肌局部动作电位1相和2相振幅的不一致程度加深，因而增加了心外膜和心内膜心肌纤维电压梯度，导致心肌除极和复极的时间顺序改变，心室复极波提前，部分抵消了除极波终末电位，使J点ST段抬高，形成早期复极。这也部分解释了运动员早期复极明显增加。

3 目前对ERS的认识与挑战

过去10余年里大多数报道猝死的患者与异常J波相关。2008年，法国Haïssaguerre等[4]发表的一篇大样本的关于下侧壁导联ERS与特发性室颤关系的病例对照研究，引起了研究界对该“良性”心电图变异的广泛关注。该研究入选了206例临床诊断为特发性室颤且均已植入心律转复除颤器(ICD)的患者作为病例组，并设立了412例由年龄、性别、种族、体力活动相匹配的医务工作者组成的对照组。病例组的入选标准严格参照已发表的指南，即所有患者均无器质性心脏病、冠心病、已知的心室复极疾病或儿茶酚胺敏感性室速等。该研究发现，病例组中高达31%(64例)的患者存在下侧壁导联的早复极，而对照组中仅为5%(P<0.001)。Rosso等[18]将45例特发性室颤患者的心电图与124例性别、年龄相当的对照组及121例年轻运动员的心电图进行对比研究发现：与对照组相比，ERS多发于特发性室颤组(13%vs. 42%,P=0.001)；J点抬高在下壁导联(8%vs. 27%，P=0.006)和侧壁导联(1%vs.13%,P=0.009)更多。Tikkanen等[6]开展的一项大规模长期随访研究则引起了人们对ERS的恐慌。该研究系统回顾了10 864名芬兰中年人的ERS发生率及预后，平均随访期长达(30±11)年。该组人群的ERS发生率为5.8%，其中J点>0.1 mV的发生率在下壁导联中为3.5%、侧壁导联中为2.4%、下侧壁导联中为0.1%。结果发现，下壁导联的ERS可增加中年人群心脏性猝死的风险(校正后相对风险1.28，P=0.03)。值得强调的是，36名下壁导联J点抬高>0.2 mV的患者，其心源性死亡风险显著增加。上述结果的发表重塑了研究界对ERS的传统认识。因此，目前多数学者认为，在ERS人群中，至少有很小一部分可能具有较高的恶性室性心律失常风险。

4 ERS的危险分层

ERS的发生很常见，但无法解释的年轻人猝死却很罕见。Rosso等[18]研究表明：心电图出现J波的年轻人发生室颤的可能性从3.4 ∶100 000到11 ∶100 000，这种升高几乎可以忽略不计。因此从常规人群中筛查出的ERS，并不意味着存在猝死高危的风险；而ERS患者一旦发生临床事件便是室颤，随之有生命危险，因此筛查出高危患者显得尤其重要。以往的研究结果可以对高危患者筛选有所帮助，现将可行的危险分层方案总结如下。

4.1 临床特征

目前认为，应当对不明原因晕厥和有猝死家族史的ERS患者进行密切随访。据Abe等[19]的研究显示：222例无器质性心脏病患者晕厥的发生率为18.5%，是3 915名对照组发病率(2%)的近10倍。因此ERS相关晕厥在对某些患者的诊断中不能除外。迄今为止，ERS的基因型很大程度上不明。即使室颤ERS阳性家族史的猝死发生率较对照组没有明显提高，也并不意味着室颤和猝死家族史不重要。

4.2 J波的振幅

Haïssaguerre等[4]研究发现，室颤组J波抬高的幅度在明显大于对照组[(2.0±0.8)mVvs. (1.2±0.4)mV,P<0.001]。Tikkanen等[6]进行的研究表明：下壁导联J点抬高>0.2 mV的ERS与J点抬高>0.1 mV者，不仅心脏原因死亡率提高(风险比2.98，95%CI1.85～4.92；P<0.001)，而且心律失常导致的死亡增加(风险比2.92，95%CI1.45～5.89；P=0.01)。研究提示，利用J点抬高幅度可以区分患者室颤风险。然而必须指出，J点抬高的幅度是波动的，受运动和药物激发的影响。这意味着要动态地看待J点抬高的幅度。

4.3 自发的动态性

Haïssaguerre等[4]对18例电风暴(包括频发室早和阵发性室颤)患者进行连续心电图记录，与基础状态相比，电风暴发作期间J波持续性明显抬高[从(2.6±1.0)mm到(4.1±2.0)mm,P<0.001]。除电风暴前J波幅度逐渐抬高，ERS还自发出现了每一跳的形态变化。Nunn等[20]对5名电风暴患者进行连续心电图监测，发现电风暴发生前J波幅度动态地、瞬间地和自发地增大。据现有资料，ERS患者出现瞬间J波幅度增大提示室颤风险增加(图6)。

A为一例特发性室颤患者长间歇诱发J波幅度增大后导致室颤发生；B为一例49岁男性特发性室颤患者，第一个室早后出现代偿间歇，但未诱发J波幅度增大，室颤由长间歇后另一个室早诱发；C为对照组一例43岁男性，无心脏性猝死或心脏病家族史，室早后导致长间歇并不诱发J波幅度增大

4.4 J波的分布

正常情况下ERS分布在下壁、侧壁和胸前导联。据Tikkanen等[6]报道：630例ERS患者中仅16例(2.5%)ERS发生在下壁和侧壁导联。而室颤患者中49.6%的早期J波出现在下侧壁导联。Haruta等[21]随访5 976名患者发现：ERS发生在下侧壁导联时死亡率显著上升(风险比2.50，95%CI1.29～4.83；P<0.01)。Sinner等[22]研究表明：下侧壁导联ERS占13%，下壁为7.6%；男性和下侧壁导联ERS猝死风险增加，约为正常风险的4倍。Tikkanen等[23]研究发现下壁导联早期复极化ST形态呈水平或下斜型时，心律失常的死亡率明显提高(图7)。

4.5 J波的形态

Merchant等[24]研究了9例室速、室颤等恶性ERS患者的心电图特点，并与良性ERS心电图进行对照后发现：V4～V6导联切迹在事件组发生更常见[V4导联(44%vs. 5%,P=0.001)，V5导联(44%vs. 8%,P=0.006)，V6导联(33%vs. 5%,P=0.013)]。他们还提出左胸前导联QRS终末切迹在恶性ERS患者中更常见，并可用于危险分层。

Gussak等[25]研究发现：“水平和下移”ST段与早期复极“潜在恶性”有关(图8，引自文献[26]、[27])，并通过长期随访得到证实。Rosso等[28]对45例有明显相关猝死家族史的患者以及124名年龄、性别相当的对照组与121名年轻运动员进行研究，有室颤家族史者明确出现J波增加猝死风险(风险比4.0，95%CI2.0～7.9)；出现J波及ST段水平型，风险进一步增加(风险比13.8，95%CI5.1～37.2)。随后，他们还提出：出现J波伴ST段呈水平和下移型可作为区分恶性ERS的标志。

4.6 有创电生理检查

在心室两个以上的位点通过三个以上的短阵刺激对132名室颤患者进行室颤诱发。研究发现伴ERS或不伴ERS在诱发率上没有差异，而且通过临床症状对诱发率低的室颤患者进行危险分层更不明确。

目前尚没有一种简单可靠的应用于临床ERS危险分层的方法，也许基因研究和基因芯片最有前景。现阶段，通过几种指标的联合应用可能较为实用，Junttila等[29]提出了根据J波形态和部位等进行ERS危险分层的危险分层金字塔，是对临床资料的很好的总结(图9)。

A：红色曲线表示存在早期复极，蓝色曲线表示没有早期复极化；B：ST段水平型提高死亡率(虚线)而上抬型(短划线)对心律失常死亡率基本同正常人

图7 心律失常死亡患者时间-生存曲线图

Fig.7 Follow-up time-survival rate curve of patients dying of arrhythmia

A、B：J点后ST段呈上升或上斜型，为“良性”ERS；C、D：J点后ST段呈水平或下斜型，属“恶性”ERS

5 ERS的治疗

目前尚无一级预防的大规模对照研究，仅限于小的系列研究和病例报道，也没有一级预防的有效方法。二级预防[30]包括：① ICD植入适用于心脏骤停幸存者(Ⅰ类推荐)；既往有晕厥史的 ERS患者的家族成员中，有症状且 12导联心电图中至少两个下壁和/或侧壁导联 ST段抬高≥1 mm(Ⅱb类推荐)；不明原因猝死家族史，伴或不伴致病基因突变的青少年家庭成员，有ERS的心电图特征(高耸 J波、ST段呈水平或下斜型压低)的高危患者(Ⅱb类推荐)；单纯 ERS表现的无症状者不需 ICD(Ⅲ类推荐)。② 输注异丙肾上腺素可抑制 ERS患者发生电风暴(Ⅱa类推荐)；奎尼丁可辅助 ICD，用于 ERS患者发生室颤的二级预防(Ⅱa类推荐)。③ 消融诱发室早可能是治疗药物反应差的早复极室颤患者的潜在方法，但目前缺乏长期随访结果的证据支持。④ 接受上述药物治疗并植入ICD的患者，心律失常电风暴顽固发作，也可选择左心辅助装置或心脏移植。

图9 早期复极心电图部位和形态危险分层金字塔

越来越多的证据表明，ERS是一种新的离子通道病，但对其发病率、危险分层、确切的发病机制等还需要加以深入研究。关于ERS、J波综合征、Brugada综合征等离子通道病之间的关系需要进一步明确。目前可以肯定的是患ERS的部分人群的确会出现死亡率的上升，寻找一种科学的危险分层方法是当务之急，希望近期会有所突破。

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(本文编辑：郭欣)

Research progress on early repolarization syndrome

Hu Xi-tian

(The Second Department of Cardiology, the First Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang Hebei 050011, China)

It is over 70 years since early repolarization syndrome(ERS) was found for the first time. It has long been regarded as benign electrocardiographic variation and has never aroused enough attention until the relationship between ERS and malignant arrhythmia-induced sudden cardiac death was reported in 2008. How to screen the patients at high risk of sudden death is the hotspot of research. The information of ERS risk stratification can be provided by Genomics, ion channels, and J-wave morphology, an integrated application of which may work better. At present, ERS treatment is limited to secondary prevention, and radiofrequency ablation and ICD implantation may save the lives of patients.

early repolarization syndrome; risk stratification; sudden cardiac death; J-wave morphology

河北省卫生厅重点课题计划项目(20120170)

050011 河北 石家庄，石家庄市第一医院心二科

胡喜田，副主任医师，主要从事复杂心律失常的射频消融治疗及临床研究，E-mail：huxitian@163.com

10.13308/j.issn.2095-9354.2015.01.001

2014-11-28)

R541.7

A

2095-9354(2015)01-0001-08