史晓峰，张玥，王勇强(天津市第一中心医院，天津300000；天津医科大学第二医院泌尿外科研究所)

百草枯中毒的毒理机制及治疗进展

史晓峰1，张玥2，王勇强1(1天津市第一中心医院，天津300000；2天津医科大学第二医院泌尿外科研究所)

摘要：目的百草枯中毒发病急，吸收快，致死率高，且无特异性解毒药。百草枯中毒的毒理机制仍不十分明确，可能主要通过氧化应激、炎症反应、DNA和线粒体损伤导致细胞凋亡、影响细胞信号转导等途径对机体造成不可逆损伤。目前，除常用基础治疗外，还可采用血液净化、激素及免疫抑制剂、抗氧化应激药物、百草枯抗体、吡非尼酮、血管紧张素转换酶抑制剂等药物治疗。中医药在百草枯中毒治疗中有一定应用前景。对于发生晚期肺纤维化的患者，肺移植为理论上惟一可行的方案。

关键词：百草枯；中毒机制；治疗进展

急性百草枯中毒是临床上常见的农药中毒之一[1]。百草枯是有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂，对人畜具有强毒性，可经皮肤、呼吸道和消化道进入人体，引起多系统毒性反应[2]。百草枯目前尚无特异性解药，仍采取洗胃、导泻、灌肠、补液、利尿、纠正水电解质紊乱等对症处理方法，国内外均无统一的急性百草枯中毒诊疗方案或指南。现就百草枯中毒的毒理机制、治疗方法的研究进展作以综述。

1百草枯的体内代谢特点

1.1吸收百草枯中毒途径主要为口服，在胃肠刷状缘通过载体介导的转运系统吸收，生物利用度在14.6%左右[3]。空腹口服后2 h血药浓度即达峰值，主要在空肠吸收。经6～12 h后，毒物大部分进入血液并分布至全身，24 h后血药浓度明显下降，进入组织，其中以肺脏和肾脏浓度最高，肝脏次之，心脏最低，肺组织内百草枯浓度可达血药浓度的10～90倍[4]。这主要因为在Ⅰ型、Ⅱ型肺泡上皮细胞和Clara细胞膜上存在多胺摄取系统，百草枯与多胺化学结构类似，可与其竞争通过Ⅱ型肺泡上皮细胞的多胺摄取途径而选择性地在肺内蓄积[5]。

1.2排泄百草枯在体内不被代谢，以原型经肾脏排出[6]，肾脏排出百草枯的效率较低，除肾小球滤过和肾小管主动分泌外，近曲小管可对百草枯重吸收。早期治疗方案中补液、利尿可降低原尿中百草枯浓度，减少重吸收。肾功能与血中百草枯浓度密切相关，百草枯中毒后保护肾脏尤为重要[7]。此外，口服未被吸收的百草枯可经消化道与粪便一起排出。有学者在百草枯中毒死亡患者的胆汁中检出少量百草枯，提示可能存在肝肠循环，但在百草枯排泄中起的作用有限[8]。

2百草枯中毒的毒理机制

百草枯中毒主要通过氧化应激、炎症反应、DNA和线粒体损伤导致细胞凋亡、影响细胞信号转导等途径对机体造成不可逆损伤。

2.1氧化应激百草枯进入细胞后，参与了一系列氧化还原反应。在这个过程中，百草枯消耗了细胞内包括烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)及细胞色素P450还原酶在内的多种酶，导致超氧阴离子和过氧化氢水平升高，并通过歧化过氧化氢生成羟自由基[9]，诱导脂质过氧化反应等一系列连锁反应，引起细胞膜结构和功能改变[10]。

2.2炎症反应所致损伤百草枯吸收入体后，以巨噬细胞为主的效应细胞释放大量炎性因子，包括TNF-α、IL、IFN-γ、磷脂酶A2(PLA2)等。炎性介质、趋化因子等使中性粒细胞、单核巨噬细胞等在组织内聚集、浸润、活化，进一步释放氧自由基、蛋白水解酶等加重组织损伤。

2.3DNA及线粒体损伤导致细胞凋亡百草枯一方面能直接导致DNA严重损伤，细胞立即死亡；若损伤相对较轻，但机体不能修复，便可诱导细胞凋亡。Takeyama等[11]用人肺上皮样细胞系L132进行体外实验，发现百草枯可导致DNA结构破坏，阻止细胞从G1期进入S期。此外，百草枯还可诱导线粒体内膜脂质过氧化反应，造成线粒体功能障碍，并能诱导体外培养的人肺A549细胞肌动蛋白骨架不可逆性破坏，使线粒体内膜通透性改变，线粒体内膜异常去极化，解耦联和基质肿胀，造成细胞凋亡。

2.4对细胞信号转导通路的影响

2.4.1丝裂素活化蛋白激酶(MAPKs)通路MAPKs可通过转导细胞外信号引起细胞凋亡、分化、增殖等一系列效应。刘明伟等[12]发现正常大鼠肺组织仅有少量磷酸化p38MAPK表达，但百草枯中毒鼠肺组织内，磷酸化p38MAPK活性明显增强，且支气管肺泡灌洗液中炎性细胞及TNF-α、IL-6增高，而抑制MAPKs通路后，肺组织损害减轻，提示MAPKs通路参与了百草枯中毒性肺损伤的发生。

2.4.2核因子κB(NF-κB )通路NF-κB参与多种炎性疾病的发生、发展，其表达异常与肺损伤、肺间质纤维化密切相关。NF-κB作为氧化应激敏感型转录因子，可被百草枯诱导产生的大量活性氧簇激活[13]。一方面，NF-κB活化后可使宿主炎性细胞因子基因转录增加，并启动其他细胞合成IL-6、IL-8等因子，放大炎症反应；另一方面，NF-κB对诱导型一氧化氮合酶、黏附因子、生长因子及其他转录调节因子的基因转录均有调控作用，而这些因素与百草枯中毒性肺损伤有关。

3百草枯中毒的临床表现

口服百草枯后可致口腔、舌咽及胃、食道黏膜糜烂或溃疡，严重者可出现穿孔，同时有发热、恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难等表现。口服百草枯<20 mg/kg时，临床症状不典型或仅限于胃肠道症状，预后较好；达到20～40 mg/kg时，患者出现肾衰竭及肺纤维化，多数2～3周后死亡；若>40 mg/kg，患者可迅速出现包括循环衰竭在内的多脏器功能衰竭[14]。

百草枯中毒本质属于弥漫性肺泡损伤，肺组织肿胀、变性、坏死。基本病变为增殖性细支气管炎、肺泡炎和肺纤维化[15]。患者肺部影像学改变随时间进展呈现出从毛玻璃影或实变影向肺纤维化影转变的过程，与临床呼吸衰竭进展过程基本吻合，且肺部影像学表现与中毒剂量有关[16]。

4百草枯中毒的治疗

4.1基础治疗尽快脱离中毒环境，皮肤接触者褪去衣服，以肥皂水彻底清洗皮肤。误入眼睛者应以清水反复冲洗干净。口服中毒患者予洗胃、灌肠导泻并持续胃肠减压，吸出胃液及残留毒物。王占青等[17]发现予百草枯中毒大鼠思密达灌胃，可高效吸附胃肠道内毒物，帮助受损胃黏膜修复。因百草枯遇土吸收，刘卫军[18]采用漂白土洗胃配联合血液灌流治疗，取得较好疗效。此外，还应予以大量补液、补充维生素、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡等支持治疗，合并感染者给予抗生素。

4.2血液净化血液净化措施包括血液灌流、血液透析、血浆置换等。早期血液净化可减少血中毒物向组织扩散，减轻器官损害[19]。其中血液灌流使用活性炭或离子交换树脂吸附，其毒物清除能力是血液透析的6～7倍，可做为临床首选治疗措施。血液灌流时间越早越好，一般建议于中毒后4 h内开始[20]。但刘鹏等[21]发现，血液灌流只有在血中百草枯浓度处于临界水平以下(<8 mg/L)时才有效，如超过30 mg/L，血液灌流已无法奏效。

4.3激素及免疫抑制剂百草枯中毒早期的毒理机制为炎症反应，因此激素和免疫抑制剂广泛应用于临床治疗[22,23]。但这些治疗方法均无明确循证医学证据，而且，激素长期使用易出现感染、股骨头坏死、肝肾功能损害等不良反应，确切疗效尚需进一步探讨。

4.4抗氧化应激治疗百草枯的毒性作用主要由氧化应激所致，故早期使用抗氧自由基药物非常必要。高剂量N-乙酰-5-甲氧基色胺可通过清除自由基、减轻谷胱甘肽消耗从而减轻细胞氧化损伤。

4.5中药近年来，关于中药治疗百草枯中毒的报道逐渐增多。付国强等[24]发现血必净注射液可明显降低百草枯中毒大鼠血浆及肺内TNF-α、IL-10水平，减轻百草枯中毒引起的炎症反应。有学者[25]研究表明，姜黄素可通过减轻氧化应激反应，改善百草枯中毒大鼠肝脏功能。中医药为百草枯中毒治疗提供了新思路和方法，应用前景广阔。

4.6百草枯抗体有学者[26]制作了百草枯中毒小鼠模型，并体外培养肺泡Ⅱ型细胞，发现百草枯抗体可显著减少百草枯在肺泡内的聚集，说明其治疗百草枯中毒有一定疗效。但是，该药尚未正式进入临床应用，同时相关文献报道较少，有待进一步研究。

4.7其他药物

4.7.1吡非尼酮吡非尼酮是一种新型抗纤维化药物，可治疗特发性肺纤维化。Tian等[27]采用不同剂量的吡非尼酮处理博来霉素所致大鼠肺纤维化动物模型，结果表明吡非尼酮有很好的抗肺纤维化作用。

4.7.2血管紧张素转换酶抑制剂肺纤维化可能与血管紧张素刺激成纤维细胞增殖及胶原合成增加有关，其机制可能为血管紧张素Ⅱ通过激活血管紧张素Ⅰ、上调TGF-β表达从而刺激纤维细胞增生。赵燊等[28]研究发现，贝那普利能延长百草枯中毒患者的生存时间并改善肾功能及血气指标，可能与贝那普利抑制肺组织肾素—血管紧张素—醛固酮系统、降低血管紧张素Ⅱ水平、减轻肺纤维化有关。

4.7.3重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白有学者[29]发现，应用该药后可防止百草枯对肺脏进一步损害，原因可能与其抑制TNF表达、提高机体对毒物的耐受力、稳定溶酶体膜、降低炎症反应时毛细血管通透性、减少炎性渗出、减轻肺间质及肺泡水肿等作用有关。

4.8肺移植百草枯中毒患者一旦发生肺纤维化则过程不可逆转，目前无根治方法。肺移植为理论上惟一可行的方案。但由于供体难求及手术复杂等原因，临床上很少有报道。如过早进行肺移植，患者体内残存的百草枯可造成移植肺损伤，导致早期肺移植失败。近年来，随着移植手术技术的日益成熟及人们器官捐赠意识的提高，关于肺移植治疗晚期肺纤维化百草枯中毒患者的报道会逐渐增多。

综上所述，百草枯中毒的毒理机制仍不十分明确，抢救成功率低，病死率高。为减少百草枯中毒病死率，一方面需加强基础研究，努力寻找治疗方法；另一方面应呼吁有关部门对百草枯生产、销售、使用环节加强监管，并尽快生产替代产品，同时加强对民众的宣教工作。

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(收稿日期：2014-10-19)

通信作者：王勇强

中图分类号：R595

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)02-0099-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.02.040