文 博， 刘 凯， 陈晓平

(四川大学华西临床医学院心血管内科， 四川 成都 610041)

目前，心力衰竭已成为危害患者生命健康、造成死亡的主要原因之一。心衰时抗利尿激素分泌增加，交感神经系统、RAAS系统激活，心输出量降低及肾脏功能的下降共同引起了反复的容量负荷过重［1］。因此，利尿是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分，其可减轻容量负荷，缓解水肿的症状和体征，改善氧合状态。常用的循环利尿剂(如速尿)可以显著的增加水钠排泄。精氨酸加压素也称抗利尿激素，其主要生理功能为调节血浆渗透压和血压。托伐普坦(Tolvaptan)是一种新型的非肽类选择性血管加压素(AVP)V2受体拮抗剂，作用是抑制血管加压素与肾脏集合管V2受体结合，从而抑制集合管对水的重吸收，发挥利尿作用，同时不引起明显的电解质丢失，在许多国家已经被批准作为一种新的利尿手段在心衰患者中使用。托伐普坦已经被许多研究证明可减少容量负荷，稳定血流动力学，改善低钠血症，同时不影响肾功能。本文将对托伐普坦在心衰临床治疗中的应用及新的研究进展行相关介绍。

1 心衰合并低钠血症

低钠血症是心衰中常见的一种并发症，常出现在容量负荷过重的患者中。血钠的正常值一般为135～145mmoL/L，当血清钠离子浓度小于135mmoL/L时即为低血钠。在有症状的心衰病人中，血清钠离子浓度的降低与不良预后有关，即使是轻度的低钠血症，对预后的影响也是十分明显的［2］。大量临床研究研究证明，低钠血症与心衰病人死亡率的增加有关［3］。血浆精氨酸加压素水平不恰当的升高是引起低钠血症的主要原因。目前并没有治疗高容量性和正常容量性低钠血症的有效手段。作为最常用的治疗低钠血症的方法，即限制液体的摄入量，一来患者因为各种原因难以严格坚持，再来即使患者能够严格限水，其提高血清钠离子浓度的作用也十分有限，一般只能提高3～4mmoL/L。高渗盐水作为另一种经常使用的治疗手段，在治疗患有有心衰和/或腹水的患者时，高渗盐水的使用可能会增加患者的容量负荷，加重水肿状态，甚至造成病情进一步恶化，但目前临床上应用的袢利尿剂都是通过抑制钠离子的重吸收来达到增加尿量的目的，故低血钠时不能使用。托伐普坦作为一种新型利尿，通过选择性拮抗精氨酸升压素的作用来提高游离水的清除率，使尿中水排泄量增加，降低尿渗透压，提高血清钠离子浓度，同时又不影响血钾及尿钾排泄。美国食品和药物管理局已经批准托伐普坦上市，用于等容量性和高容量性低钠血症的治疗。一个使用托伐普坦治疗心衰合并完全性低钠血症的回顾性研究发现，托伐普坦能有效的改善心衰患者血清钠离子水平。该回顾性实验包括了30名患者，其中女性17名，平均年龄72±14岁。托伐普坦用量为15mg。治疗开始时，血钠的水平为129±3mmoL/L。治疗开始的24h，血钠水平出现了有意义的升高，这种作用一直持续到48h(24h血钠水平为134±3mmoL/L;48h血钠水平为135±3mmoL/L;P＞0.001)。同时，尿量在治疗开始后出现了明显的增加。并没有发现血钾水平及肌酐出现有意义的变化［4］。EVEREST 研究(The larger trial of tolvaptan is the Efficacy of Vaso－pressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan)表明在进入研究的4133名心衰患者中，托伐普坦可显著的减轻体重，提高血清钠离子浓度，保护肾脏功能，在短期内改善呼吸困难等主要临床症状。但在随访中发现，治疗组和对照组间主要的终点全因病死率、心血管病死率和心衰住院率的复合终点无明显差异，两组间心衰恶化、心血管死亡和心血管死亡住院等次级终点也没有明显不同［3］。Gheorghiade等［5］在 319 例住院的心力衰竭患者中进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Tolvaptan二期临床研究。与对照组比较，托伐普坦组呼吸困难症状的改善更加明显(P=0.04)。68例伴有低钠血症的心力衰竭患者用药后血钠浓度迅速上升。门诊阶段，对照组与托伐普坦组之间心衰恶化时间差异无统计学意义。与对照组相比，托伐普坦组中尿素氮浓度升高(＞29mg/dL)的患者死亡率较低，托伐普坦组、对照组的尿素氮升高患者的死亡率分别为为10%、23%(P=0.07)。与对照组相比，托伐普坦组中全身重度充血的患者死亡率较低，托伐普坦组、对照组全身重度充血的患者死亡率分别为6%、18%(P=0.03)。最近的一个研究显示，给予患有心力衰竭的儿童患者单一托伐普坦治疗，可提高患儿的血钠水平，同时增加24h尿量(P小于0.001)［6］。国内也进行了类似的托伐普坦治疗低钠血症效果及安全性观察，研究显示在应用托伐普坦的治疗组，患者血清钠离子浓度和血浆渗透压的出现显著升高，实验期间没有发现高血钠等不良反应。该实验认为托伐普坦可以明显的提高血清钠离子浓度，同时不引起严重的不良反应，临床上可用于低钠血症的治疗。

2 心衰合并肾功能不全

失代偿性心力衰竭在临床治疗中常会合并有肾脏功能障碍，这就是我们通常说的心肾综合征I型。在日本，据估计急性心力衰竭患者中约有一半合并有肾脏功能的障碍。一些临床研究认为受损的肾脏功能可能会造成利尿剂效果的减退。肾脏功能和利尿剂的用量是影响利尿剂效果的两个最重要的因素［7］。因此，面对合并肾脏功能受损的病人时，为了更好的消除水肿，我们通常会加大利尿剂的用量。但是，这种治疗方法可能会让患者陷入一个恶性循环:大剂量的利尿剂会激活RAS系统和交感神经系统，造成肾脏血流的减少，影响肾脏功能。有研究证实，与速尿等传统袢利尿剂相比，在心衰病人的治疗中，托伐普坦在增加明显尿量的同时不会减少肾脏血流，不会导致RAS系统和交感神经系统的激活［8］。

众所周知，即使是合并肾衰的急性心衰的病人也需要尽快的消除水肿，而利尿剂是减轻水肿所必需的治疗。但在一些案列中，静脉利尿剂通过对肾脏直接或间接的影响造成了肾脏功能的下降。这也是目前治疗心衰合并肾衰时遇到的一个困境。托伐普坦是一种新型利尿剂，与速尿相比不减少肾脏血流，不影响神经激素系统和血压。Tomoyuki Otsuka等人研究［9］证实，托伐普坦在治疗充血性心力衰竭合并肾脏功能不全时，可以产生持续的利尿作用，减轻容量负荷，改善尿渗透压，同时不会对肾脏功能造成影响。在有功能的肾脏，托伐普坦可以作用于肾皮质集合管，有效的降低尿渗透压，维持液体的渗透调节。该实验还观察到，与托伐普坦一起使用时，速尿的治疗效果得到了加强。虽然有研究发现在心衰病人中，托伐普坦可以增加肾脏血流，但在Tomoyuki Otsuka等人研究中却并没有发现这一点。该研究发现在CDK5期的患者中，托伐普坦改善了患者血肌酐水平，研究者认为这可能与托伐普坦改善了容量负荷，减轻水肿有关。Akihiro Shirakabe等［10］进行一项针对心衰患者的研究，证明早期使用托伐普坦能够在增加尿量的同时减少速尿的用量，阻止急性肾损伤进一步恶化，改善短期和中期愈后。急性肾损伤会造成肾脏灌注不足，但在心衰时这点往往被忽略，人们会更加关注心输出量的下降和容量负荷过重造成的水肿。肾静脉压力的增加和肾间质压力的增加可能是心衰时肾脏功能受损的主要原因。从这一机制出发，托伐普坦对肾功能的保护作用可能是由于其强有力的利尿作用，极大的增加了尿量，快速有效的减轻了肾脏充血。同时该实验还发现，实验组中，在托伐普坦治疗的第4天和第14天时心肌损伤标志物的水平出现了下降，提示托伐普坦可能有保护心肌的作用，但其机制及可靠性需要进一步研究。为了进一步研究托伐普坦治疗效果，日本正在一项随机对照试验(AQUAMARINE)来比较标准的利尿治疗基础上加用托伐普坦和传统治疗策略在治疗心衰合并肾功能不全患者时的有效性和安全性。选择这部分患者作为目标人群是十分具有挑战性的，在以往的研究中，这部分人群不光有利尿剂抵抗的问题，还存在住院时间长、再住院率高、住院期间死亡率高等问题。

3 心衰合并利尿剂抵抗

在心衰的治疗中，利尿剂是基石。正确的使用利尿剂可有效缓解容量负荷过重的状态，增加水钠排泄，改善呼吸困难等临床症状和生活质量。但利尿剂抵抗可能会出现在部分患者的治疗过程当中，特别是在心功能Ⅲ至Ⅳ级的心衰患者中，发生利尿剂抵抗的可能性更高。急性失代偿性心力衰竭中，出现利尿剂抵抗的比例甚至到达30%［11］。利尿剂抵抗的定义是指，在排除其他继发因素如血压下降、电解质紊乱、酸中毒等后，尚未达到减轻水肿的治疗目前，利尿剂的利尿作用出现减弱或消失的临床症状［12］。利尿剂抵抗一旦发生，不能有效减轻容量负荷，患者临床症状加重，患者预后差，死亡率明显增加。

目前认为产生利尿剂抵抗的原因主要是:①慢性心衰时心肌收缩力减弱，引起血管加压素分泌增加，肾远曲小管对水的重吸收增加，导致水钠潴留，引起高容量性稀释性低钠血症;②心衰患者长期使用袢利尿剂，引起远离袢利尿剂作用部位的远曲小管细胞代偿性肥大，增加肾脏重吸收;③使用呋塞米等短效利尿剂后出现利尿后钠潴留，以上均是产生利尿剂抵抗的原因。在应对利尿剂抵抗时，通常会限制盐摄入、合用静脉袢利尿剂、袢利尿剂和噻嗪类利尿剂联合使用等方法，来达到减少利尿剂抵抗的作用。但是上述方法作用有限，且大剂量的袢利尿剂会造成肾脏功能的损害、低钠血症等严重的不良事件。托伐普坦作为一种特异性、选择性抗利尿激素拮抗剂，从机制上来说当传统利尿剂利尿效果减弱或消失时，其利尿作用仍不受影响。国内已经临床实验发现在出现利尿剂抵抗时，托伐普坦取得良好的疗效，且未出现严重的电解质紊乱及肝肾功能的恶化。目前仍需评估心衰合并利尿剂抵抗时托伐普坦治疗的有效性和安全性。

4 心衰合并心肌梗塞

急性心肌梗塞常会发展为充血性心力衰竭。并发急性心衰会加重患者呼吸困难的症状，降低左室射血功能、增加死亡率。治疗上常使用袢利尿剂减轻肺淤血的症状。如上所述，袢利尿剂可以增加血钠排泄，降低容量负荷，但这也导致了血钠水平的降低和RAAS系统的激活。目前认为，RAAS系统的激活会加速心肌重构，造成肾脏功能损害。Takanori Yamazaki等［13］对托伐普坦治疗急性心梗合并心衰进行了相关研究。研究发现单独使用托伐普坦或速尿联合使用托伐普坦可以一定程度上减轻心肌梗塞引起的间质纤维化，防止心室重构。通过抑制梗死区域巨噬细胞的渗出和MCP－1的表达，托伐普坦还具有一定的抗炎作用。该研究发现在速尿联合托伐普坦治疗后，左室射血分数显著改善。该实验初步证明了托伐普坦在急性心肌梗塞治疗中的作用，但其抗纤维化的机制还需要进一步研究。

尽管我们已经制定了很多治疗方法来减少心衰对患者健康的不利影响，与心衰相关的死亡率和再入院率却越来越高。由于传统利尿剂的限制，在治疗中会出现低钠血症、电解质紊乱、肾功能损害、利尿剂抵抗等严重问题。托伐普坦能在不降低血钠浓度的情况下增加尿排泄，显著减轻容量负荷，在常规的袢利尿剂作用不佳时仍效果明显，且不会对血流动力学、肾脏功能和电解质造成不良影响。目前国内外相关的临床研究实验都已证实，虽然不能改善患者的远期预后，但短期应用托伐普坦可以改善大部分心衰患者的临床症状和体征，提高患者生活质量，降低肺毛细血管楔压，改善血流动力学，具有良好的升高血清钠离子浓度的作用。目前国际上两项针对心衰时托伐普坦优化应用的研究正在进行，其结果会帮助我们对心衰治疗时托伐普坦的应用有更好的了解。

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