杨建海，吴 峰，李 辉，岳 悦

应激性高血糖(stress hyperglycemia，SHG)是指在严重创伤、感染、心脑血管意外、大手术、休克等应激状态下既往有糖尿病病史的患者出现血糖急剧升高和无糖尿病史的患者出现的高血糖状态。急危重症患者SHG发生率为50%［1］。近年来研究发现，SHG是心血管疾病发生的独立危险因素［2］。Umpierrez等［3］研究认为，入院时的高血糖状态可显著影响心血管疾病患者的预后，且新发生高血糖组较已知的高血糖组病死率明显升高。危重症患者持续高血糖水平与危重症病情严重程度及预后呈正相关［1］，血糖变化程度能够体现机体应激反应的强弱。本研究观察了SHG对ICU危重症患者心功能的影响及给予强化胰岛素治疗后心功能改善情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年12月—2014年9月入住我院重症医学科(ICU)既往无糖尿病病史的危重症患者80例，急性生理学和慢性健康状况评估(APACHEⅡ)评分为13～21分，诊断为:急性心功能不全22例，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)18例，感染性休克11例，脑血管意外19例，心肺脑复苏术后10例。血糖监测为入院24 h内，预后观察终点为入ICU后28 d。根据入院时监测的血糖值分为血糖正常组24例和SHG组56例。SHG均符合McCowen等［4］报道的诊断标准。将SHG组随机分为常规治疗组和强化胰岛素治疗组(强化组)，每组28例。血糖正常组男12例，女12例，年龄(63．2±10．9)岁，APACHEⅡ评分(20．0 ±4．2)分;常规治疗组男15 例，女13 例，年龄(65．7 ±9．5)岁，APACHEⅡ评分(21．2 ±4．8)分;强化组男16 例，女12 例，年龄(64．5 ±10．1)岁，APACHEⅡ评分(21．5 ±4．5)分。3组性别、年龄、APACHE评分等比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究符合医学伦理学标准，获得医院伦理委员会批准，患者或其家属均知情同意。

1.2 病例选择标准

1.2.1 入选标准:接诊时查血糖升高;既往无糖尿病、胰岛B细胞瘤及糖代谢障碍疾病;入院后查糖化血红蛋白正常，提示发病前血糖正常，排除糖尿病;首次血糖升高的患者;血糖正常的危重症患者。

1.2.2 排除标准:急性心肌梗死患者;既往已经确诊为糖尿病者;糖尿病酮症酸中毒或高渗性非酮症糖尿病昏迷;肝肾功能严重损害者;严重心律失常者;活动性风湿性心脏病;心脏各瓣膜存在严重狭窄或关闭不全者;严重的肺动脉畸形或肺动脉高压;植入心脏起搏器者。

1.3 治疗方法 患者入组后立即于床边心电监护下经颈内静脉或锁骨下静脉行Swan-Ganz导管置入，备好复苏抢救设备(如除颤仪、气管插管、呼吸机等)及急救药物(盐酸利多卡因、多巴胺、肾上腺素等)。3组均给予基础治疗，如控制原发病、抗感染、防治并发症、保护脏器功能、纠正水电解质酸碱失衡、加强营养支持等。常规治疗组给予常规基础治疗，如禁食或进食后血糖＞15 mmol/L则予门冬胰岛素30早餐前和晚餐前皮下注射，总量按0．4～0．6 U/(kg·d);强化组应用胰岛素强化治疗控制血糖，强化治疗方案为普通胰岛素40 U+生理盐水39 ml配成1 U/ml用注射泵先按0．1 U/(kg·h)速度泵入，定期检测血糖，根据血糖调整胰岛素输注速度。

1.4 观察指标 测定所有患者入院时右房压(RAP)、肺动脉压(PAP)、肺动脉楔压(PAWP)、心排血量(CO)、心脏指数(CI)、脑利钠肽(BNP)、氧分压(PaO2)和二氧化碳分压(PaCO2)。比较SHG组和血糖正常组的心功能、ICU住院时间、应用呼吸机人数和机械通气时间和病死率，并观察常规治疗组和强化组治疗前后上述心功能指标的变化情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13．0统计软件包进行统计分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 心功能及相关指标 SHG组 RAP、PAP、PAWP、BNP 高于血糖正常组，CO、CI、PaO2和PaCO2低于血糖正常组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组重症患者心功能相关指标比较(x±s)

2.2 强化组与常规治疗组心功能及相关指标 常规治疗组和强化组治疗前心功能指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)。常规治疗组治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)。强化组治疗后RAP、PAP、PAWP、BNP 低于治疗前和对照组，CO、CI、PaO2、PaCO2高于治疗前和对照组，见表2。

2.3 住院情况及预后 常规治疗组和强化组ICU住院天数、呼吸机使用率、机械通气时间、病死率与血糖正常组比较均增加，但强化组均低于常规治疗组(P ＜0.05)，见表3。

表2 强化组与常规治疗组重症患者治疗前后心功能及相关指标(x±s)

表3 3组重症患者住院情况及预后比较

3 讨论

ICU收治的危重症患者发生糖代谢紊乱的情况普遍存在，机体在应激状态下血糖稳态失调［4-5］，发生SHG的主要原因是糖生成率超过糖清除率。其主要原因有［6］:①应激激素调节失衡:机体在感染、创伤、休克、手术、低氧血症及水电解质酸碱失衡、急性心肌梗死、心力衰竭、慢性脏器功能不全急性加重、高龄等因素刺激下，神经内分泌系统被激活，使下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA)过度兴奋，引起机体内如胰高血糖素、儿茶酚胺、糖皮质激素、生长激素等应激激素分泌增多［7-10］，从而导致神经内分泌功能紊乱，使机体出现相对胰岛素分泌不足，亦即胰岛素/胰高血糖素比例失调，从而刺激体内糖原分解，并产生拮抗胰岛素的作用，出现胰岛素抵抗(IR);②细胞因子的不恰当分泌:在应激状态下，可刺激来自单核细胞和不同组织的细胞大量分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6等，均可影响胰岛素的信号传导通路，导致高血糖发生。多种炎性细胞因子大量释放和IR都是造成 SHG 的重要因素［8，11-15］。与糖尿病不同，SHG有以下特点［16］:①为急性、短时间内血糖升高，多数患者随着应激原发病好转血糖恢复正常;②多数SHG血清胰岛素、C-肽升高;③以外周IR为突出表现;④伴随着高代谢，以糖原异生为主。尽管SHG和糖尿病引发高血糖的机制并不完全相同，但两者的危害性是明确的。无论糖尿病还是SHG的患者，机体的免疫力均降低，感染性并发症的发生风险显著增加;危重症患者血糖变化情况可以反映机体对应激反应的强弱程度，故危重症患者血糖变化与病情轻重相关，持续高水平血糖与危重病患者病情呈正相关［1］。

SHG可使原发疾病的病理生理效应恶化，从而使疾病康复延缓，导致危重患者发生多种严重并发症［17］，甚至死亡，如严重感染、多器官衰竭［18］等。同时SHG能刺激血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)活化，使血管内皮受损产生内皮素(endothelin，ET)，主要是 ET21，而 ET21有持久而强烈的缩血管作用，可致微血管收缩，造成组织缺血缺氧，损害脏器功能。而器官功能障碍和感染又可使血糖进一步升高，从而使SHG加重，形成恶性循环。新近研究发现，SHG的发生与创伤、感染等打击后体内应激反应产生的激素、各类细胞因子等共同参与了全身炎性反应，形成全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，故危重患者血糖变化水平能反映机体应激反应的强度［19］;高血糖使内皮细胞的损伤和炎性反应进一步加剧，导致血浆中的TNF-α、IL-6、C反应蛋白、生长激素及糖皮质激素水平升高，致病情加重，病死率增加［20］。

很多研究表明，SHG可作为一个独立的因素影响危重症患者的预后［21-22］。血糖升高导致胰岛素分泌相对不足，血浆中游离脂肪酸升高，其对心肌具有毒性作用，使心肌膜受损，导致钙超载，增加心肌耗氧，降低心肌收缩力，而导致泵衰竭，并可以促发心律失常［23］;同时高血糖会导致渗透压改变而影响组织细胞形态和功能［24］，并通过抑制免疫、上调促炎因子、损害线粒体功能、增加氧自由基生成而损害机体组织器官［25］;高血糖产生渗透性利尿作用，左心室舒张末压代偿性升高，加重心脏负荷。高血糖对危重状态下缺血缺氧的心肌细胞具有直接毒性作用，表现为心肌细胞利用葡萄糖能力下降，导致无氧酵解增加，乳酸堆积，细胞内酸中毒，诱生自由基增多，促进脂质过氧化，增加细胞内钙离子的浓度，发挥细胞毒性作用。与此同时，高血糖的发生可能还与外周合成代谢低下、利用胰岛素能力不足有关，由此引起循环血内游离脂肪酸升高，从而使心肌缺血区域的细胞损伤加重［26］。急性心力衰竭时由于左心功能不全，肺静脉静水压升高，导致肺泡毛细血管壁加厚，引起肺气体交换不足，导致患者的活动能力受限，糖尿病亦可损伤肺泡的换气功能，使心力衰竭患者肺泡弥散功能下降［27］，加重心肌缺氧，导致心功能下降。

SHG是危重症患者病情急性期机体为了度过危机调动各系统的应激反应而表现出来的一种短期血糖急剧升高的现象，主要通过影响机体免疫功能、代谢状况，而对患者的预后产生严重影响。重症患者血糖调控的关键是胰岛素的应用，胰岛素的最佳给药方法为采用胰岛素静脉泵入［28］。美国重症医学会(SCCM)于2012年12月发布了《胰岛素输注治疗重症患者高血糖指南》，建议对于绝大多数ICU患者在血糖＞150 mg/dl时开始胰岛素治疗，将血糖维持在150 mg/dl以下(绝对要控制在180 mg/dl以下)，并尽量避免低血糖［29］，中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南建议血糖上限目标应≤10 mmol/L(180 mg/dl)［30］。短期强化胰岛素治疗是指应用静脉泵迅速持续泵入短效胰岛素，使血糖尽快达到或接近正常水平，而迅速有效的控制高血糖状态，可以减轻葡萄糖对胰岛B细胞的早期毒性作用和脂毒性作用［31］;同时能减少感染的发生率，降低病死率，改善危重症患者预后。

本研究发现，SHG 患者 RAP、PAP、PAWP、BNP明显高于血糖正常患者，而CO、CI、PaO2和PaCO2低于血糖正常患者，提示SHG患者心功能较血糖正常患者差。而SHG患者ICU住院天数、呼吸机使用率、机械通气时间、病死率较血糖正常患者明显增加，提示SHG严重影响危重症患者的预后。SHG患者经胰岛素强化治疗后心功能指标较常规治疗组明显改善，提示胰岛素强化治疗能保护SHG危重症患者的心功能，为临床对SHG进行胰岛素强化治疗、提高治疗效果提供了较好的依据。但同时需警惕低血糖的发生，因为低血糖可诱使原有的心、脑缺血状态进一步加重，甚至低血糖昏迷或死亡，所以应根据危重症患者实际病情变化，结合严密血糖监测进行降糖治疗，降低不良事件发生率，但降糖的目标值有待进一步研究。

另外，本研究结果显示SHG患者较血糖正常组PaCO2、PaO2均低，提示SHG本身亦参与机体酸碱平衡调节，并损伤肺泡换气功能，肺弥散功能障碍，使血氧分压下降，加重心肌缺氧，导致心功能下降。SHG组PaCO2较血糖正常组低，可能为机体在缺氧、心功能下降时通过自身代偿机制使呼吸加快，二氧化碳排出过多所致。有研究显示胰岛素强化治疗有明显改善心力衰竭高血糖患者的肺功能，升高患者的PaO2，改善组织内氧代谢，纠正酸碱失衡的作用［32-33］。提示胰岛素强化治疗为SHG提供了很好的治疗方法，并且能带来良好的治疗效果。

综上所述，SHG对危重症患者的心功能有明显影响，导致病情加重，预后差;急性期血糖值可作为评估病情严重程度、预后优劣的重要参数之一;SHG通过多种环节影响心脏的泵功能，严重者可引起急性左心功能不全，建议对SHG危重症患者采取胰岛素强化治疗，积极控制血糖，保护心功能，但应该密切监测血糖，防止发生低血糖［34］。针对SHG对各重要脏器的影响，胰岛素强化治疗已引起了临床医师的高度关注，而降糖的目标值也成为当今重症医学领域临床研究的主要方向之一。

［1］ Van den Berghe G，W outers P，Weekers F，et al．Intensive insulin therapy in the critically ill patien［J］．N Engl JM ed，2001，345(19):1359-1367．

［2］ Capes SE，Hunt D，Malmberg K，et al．Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes:a systematic overview［J］．Lancet，2000，355(9206):773-778．

［3］ Umpierrez G E，Isaacs SD，Bazargan N，et al．Hyperglycemia:an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes［J］．JClin Endocrinol Metab，2002，87(3):978-982．

［4］ McCowen K C，Malhotra A，Bistrian B R．Stress-induced hyperglycemia［J］．Crit Care Clin，2001，17(1):107-124．

［5］ 李旭，马晓春．对危重患者强化胰岛素治疗的重新评价和认识［J］．中国危重病急救医学，2009，21(12):757-759．

［6］ 徐伟华，杨阮蓉，张剑杰，等．危重病高血糖与强化胰岛素治疗现状［J］．中国急救医学，2007，27(11):1044-1046．

［7］ Robinson L E，van Soeren M H．Insulin resistance and hyperglycemia in critical illness:role of insulin in glycemic control［J］．AACN Clin Issues，2004，15(1):45-62．

［8］ Marik P E，Raghavan M．Stress-hyperglycemia，insulin and immunomodulation in sepsis［J］．Intensive Care Med，2004，30(5):748-756．

［9］ 王灵聪，雷澍，吴艳春，等．危重病患者抢救中胰岛素强化治疗的探讨［J］．中国危重病急救医学，2006，18(12):748-750．

［10］白涛峰，张子强．应激性高血糖与急性心肌梗死相关性研究［J］．中国煤炭工业医学杂志，2012，15(12):2076-2078．

［11］李向晖，宋扬，王立祥，等．老年危重病患者应激性高血糖的强化胰岛素治疗［J］．中国急救医学，2007，27(6):530-532．

［12］ Gao Z，Hwang D，Bataille F，et al．Serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by inhibitor kappa B kinase complex［J］．JBiol Chem，2002，277(50):48115-48121．

［13］曹相原，邱海波，刘大为．重症医学教程［M］．北京:人民卫生出版社，2014:458．

［14］黄可强．血糖水平在判断合并应激性高血糖的ICU患者预后中的应用价值［J］．中国当代医药，2014，21(10):53-54．

［15］盛鹰，谢晓洪，王静恩，等．改良强化胰岛素治疗在危重病应激性高血糖患者救治中的作用探讨［J］．疑难病杂志，2011，10(12):901-903．

［16］ McCowen K C，Malhotra A，Bistrian B R．Stress-induced hyperglycemia［J］．Crit Care Clin，2001，17(1):107-124．

［17］王琪，张雪枝．早期胰岛素强化治疗重度颅脑损伤的疗效观察［J］．中国医药导报，2011，8(11):190-191．

［18］ Langouche L，Vanhorebeek I，Vlasselaers D，et al．Intensive insulin therapy protects the endothelium of critically ill patients［J］．J Clin Invest，2005，115(8):2277-2286．

［19］杨建，徐兵，庄育刚，等．胰岛素强化治疗对多发伤患者炎性介质水平及预后的影响［J］．上海医学，2008，31(7):503-504．

［20］姚咏明，孟海东．脓毒症高血糖与胰岛素强化治疗策略［J］．中国危重病急救医学，2006，18(2):68-70．

［21］ Krinsley J S．Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients［J］．Mayo Clin Proc，2003，78(12):1471-1478．

［22］赵晓东，孟海东，姚咏明，等．创伤后胰岛素抵抗与血糖控制治疗［J］．中国危重病急救医学，2006，18(12):766-768．

［23］杨晓燕，承解静，王丽敏，等．急性心肌梗死伴应激性高血糖患者应用胰岛素的临床观察［J］．上海医学，2008，31(6):385-387．

［24］刘大为，邱海波．重症医学:2011［M］．北京:人民卫生出版社，2011:240．

［25］唐健，顾勤．危重患者早期血糖波动与预后的相关性研究［J］．中国危重病急救医学，2012，24(1):50-53．

［26］谭辉，张振美，刘娅，等．胰岛素强化治疗对重度充血性心力衰竭高血糖患者血清炎症介质水平及氧代谢的影响［J］．中国急救医学，2007，27(9):773-775．

［27］ Guazzi M，Brambilla R，De Vita S，et al．Diabetes worsens pulmonary diffusion in heart failure，and insulin counteracts this effect［J］．Am J Respir Crit Care Med，2002，166(7):978-982．

［28］刘大为，邱海波，严静．中国重症医学专科资质培训教材［M］．北京:人民卫生出版社，2013:316．

［29］ Jacobi J，Bircher N，Krinsley J，et al．Guidelines for the use of an insulin infusion for the management of hyperglycemia in critically ill patients［J］．Crit Care Med，2012，40(12):3251-3276．

［30］中华医学会重症医学分会．中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)［J］．中华内科杂志，2015，54(6):557-581．

［31］丁硕，李梅，渠时学，等．不同疗程胰岛素强化治疗危重病患者应激性高血糖的临床观察［J］．疑难病杂志，2012，11(3):175-177．

［32］吴文献，韦艳花．胰岛素强化治疗急性心力衰竭高血糖患者的效果［J］．右江民族医学院学报，2009，31(1):13-15．

［33］ Guazzi M，Brambilla R，De Vita S，et al．Diabetes worsens pulmonary diffusion in heart failure，and insulin counteracts this effect［J］．Am J Respir Crit Care Med，2002，166(7):978-982．

［34］刘如泉，文媛，王柳堃，等．应激性高血糖对老年急性冠脉综合征患者心功能及预后的影响［J］．疑难病杂志，2013，12(4):300-301．