唐　勇，甄玲玲，张　蓓，安　宏,马　莉

(兰州大学第二医院急救中心危重病科，兰州 730030)



论著

低分子肝素对中国人群脓毒症疗效的Meta分析

唐勇△，甄玲玲，张蓓，安宏,马莉※

(兰州大学第二医院急救中心危重病科，兰州 730030)

摘要：目的评价低分子肝素(LWMH)治疗脓毒症的安全性及有效性。方法电子检索万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库，检索时间为建库至2013年6月，收集LWMH治疗脓毒症患者的临床随机对照试验，研究方法学质量按照Cochrane系统评价员手册进行评定，采用RevMan 5.0软件进行统计分析。结果共检索到199篇相关文献，经过进一步阅读文献内容后，最终纳入8篇临床随机对照试验，合计449例患者。提取数据后，进行Mete分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，LWMH治疗可以降低脓毒症患者的病死率[RR=0.62,95%CI 0.46～0.84，P=0.002]；降低患者急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ(APACHEⅡ)评分[加权标准差(WMD) =-1.87，95%CI-2.87～-0.95，P<0.0001]；提高患者的D-二聚体水平[加权标准差(WMD)=-0.31，95%CI -0.57～-0.04,P=0.03]；增加患者的血小板计数[WMD=15.05，95%CI 10.85～19.25，P<0.00001]。结论LWMH治疗脓毒症，可以降病死率和APACHEⅡ评分，提高D-二聚体水平和血小板计数。

关键词：脓毒症；低分子肝素；随机对照试验；Meta分析

脓毒症是由感染引发的全身炎症反应综合征[1]，其病死率高达30%～50%，是导致危重病患者死亡的主要原因之一，脓毒症发病机制复杂,涉及感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等诸多问题,且与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关[2]。目前对于脓毒症的治疗方法主要包括抗感染、营养支持、器官功能支持、容量复苏、抗凝及控制血糖等，近年已有研究证实，凝血活化是脓毒症发病的重要环节，干预凝血功能可能会减轻体内炎症反应，改善患者的预后[3]。国内的临床试验显示，应用低分子肝素(low molecular weight heparin，LWMH)治疗脓毒症可以减轻机体的炎症反应，抑制微血管内微血栓形成，改善患者微循环功能，从而降低脓毒症患者病死率[4]。但是目前缺乏LWMH治疗脓毒症的循证学依据。本研究通过全面检索LWMH治疗脓毒症的相关临床试验结果，以期对抗凝剂治疗脓毒症的临床疗效及其安全性作出评估，以进一步指导脓毒症的临床治疗。

1资料与方法

1.1纳入标准凡年龄>18岁，且经临床确诊为脓毒症的患者。排除标准：①半随机对照试验或非随机对照试验、动物实验、机制研究、个案报道、综述。②重复文献；③未提供足够数据；④治疗未超过72 h死亡或出院。所有关于LWMH治疗脓毒症的临床随机对照试验，无论是否采用盲法，均予以纳入。

1.2干预措施①治疗组采用LWMH治疗，对照组常规治疗。②LWMH治疗组给予低分子肝素治疗。③常规治疗给予早期抗生素、液体复苏、控制血糖、脏器支持和基础病因支持等。

1.3疗效判定指标采用下列一项或多项疗效判定指标均被纳入,包括病死率、急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluations Ⅱ，APACHEⅡ)评分、D-二聚体水平、血小板。

1.4文献检索计算机检索万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库，收集LWMH治疗脓毒症患者的临床随机对照试验。以“低分子肝素”和“脓毒症”为检索词。检索时间为建库至2013年6月。同时查阅纳入文献的参考文献，以补充可能遗漏的研究。由两名评价员独立按照初筛、全文筛选等步骤进行文献筛选，如有分歧，通过双方讨论解决或由第三者协助判断。

1.5资料提取和质量评价

1.5.1研究筛选经计算机检索到的文献，由两名评价员通过阅读文献题目及摘要，排除不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文，以确定文献是否符合纳入标准，并提取数据，对于难以确定是否纳入的文献，通过讨论解决分歧。

1.5.2资料提取和文献质量评价文献资料的提取和临床试验的方法学质量评价由两位研究者独立完成，通过讨论解决分歧或由第3位研究人员协助解决分歧。研究的方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的方法，对每个研究的质量评价包括：随机分配方法；分配方案是否隐藏；是否采用盲法；是否描述退出及失访，如有失访退出，是否进行了意向性分析。如果所有质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小(A级)；如果其中任何一条或多条质量评价仅为部分满足，即不清楚，则该研究存在中等程度偏倚的可能性(B级)；如果其中任何一条或者多条质量评价完全不满足，即为采用或不正确，则该研究存在高度偏倚的可能性(C级)。

1.6统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件，首先通过χ2检验对各临床试验的异质性进行检验。如果P>0.1，I2<50%可认为多个同类研究具有同质性,可选用固定效应模型进行Meta分析；如果P<0.1、I2≥50%时，则采用随机效应模型进行Meta分析；如果P<0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。对于连续性资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)进行分析；对于相同变量采用不同的测量单位，则采用标准化均数差进行分析。所有分析均计算WMD及其95%置信区间(confidence interval，CI)。当纳入研究数量足够多时，则进行漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1纳入研究的特点初步检索到199篇相关文献，阅读文题和摘要后排除不符合纳入准的文献191篇，最后纳入符合标准的随机对照试验8篇，共计449例患者，所有纳入文献均对进入研究之前的基本情况进行了比较，均明确指出各组基线具有可比性，纳入研究的基本特征见表1。

表1　纳入研究的基本特征

LWMH：低分子肝素；①病死率；②急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ；③D-二聚体；④血小板回升

2.2Meta分析结果

2.2.1病死率的比较8项研究试验报道中有6项，共计312例患者报道了LWMH治疗脓毒症的病死率，异质性检验示各研究间无异质性，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示,低分子肝素治疗组的病死率为25.88%,常规治疗组的病死率为43.66%，差异有统计学意义(RR=0.62,95%CI0.46～0.84,P=0.002)，见图1。

图1　低分子肝素与常规治疗治疗脓毒症的病死率的森林图

2.2.2APACHEⅡ评分8项纳入文献中有5项研究，共计244例患者，报道了脓毒症患者治疗前后APACHEⅡ评分的变化，异质性检验示各研究间之间无异质性，故采用固定效应模型，Meta分析示,低分子肝素组的APACHEⅡ评分低于对照组，差异有统计学意义(WMD = -1.87，95%CI-2.87～-0.95，P<0.0001)，见图2。

图2　低分子肝素与常规治疗脓毒症的APACHEⅡ评分的森林图

2.2.3两组患者D-二聚体水平比较8项研究中有4项研究报道了患者D-二聚体的变化，共计223例患者，异质性检验示，各研究之间无异质性，故采用固定效应模型，Meta分析示,低分子肝素组的D-二聚体值高于对照组，差异有统计学意义(WMD=-0.31，95%CI-0.57～-0.04,P=0.03),见图3。

图3　低分子肝素与常规治疗治疗脓毒症D-二聚体水平的森林图

2.2.4治疗后PLT回升情况比较7项研究共计344例患者报告的治疗后PLT的回升情况，异质性检验示各研究之间无异质性，故采用固定效应模型，Meta分析示，低分子肝素组血小板回升高于对照组，差异有统计学意义(WMD=15.05，95%CI10.85～19.25,P<0.00001)，见图4。

图4　低分子肝素与常规治疗治疗脓毒症血小板回升情况的森林图

3讨论

脓毒症是感染因素引起的全身炎症反应，严重时可导致多器官功能障碍综合征和(或)循环衰竭。研究表明，脓毒症时机体会释放多种炎性细胞及炎性因子，以控制感染[12]。这些炎性细胞及炎性因子会损伤血管内皮细胞，破坏机体正常生理性抗凝机制，还可以刺激组织因子的释放，激活外源性凝血，凝血系统活化会加剧炎症反应，而加剧的炎症反应会反向激活机体的凝血系统，从而形成一个恶性循环，并最终发展多脏器功能衰竭，导致患者死亡[13]。因此，抑制凝血系统的活化，控制炎症反应，则可以改善脓毒症患者的预后。本系统评价纳入8项研究均为LWMH治疗脓毒症患者的临床随机对照试验,经Meta分析后发现应用LWMH治疗脓毒症，可降低患者的病死率及APACHEⅡ 评分，升高患者机体D-二聚体水平及PLT计数。

综上所述，对于脓毒症患者的治疗给予适当LWMH干预是有效而且安全的。本系统评价结果提示，LWMH能改善脓毒症患者的临床结局，但本研究仍存在以下局限性:纳入文献数量较少，样本量较小，纳入文献的质量普遍不高，可能影响研究结果的可靠性。今后有必要进行大样本、高质量的临床随机对照试验，进一步明确LWMH治疗在脓毒症患者的安全性和有效性。

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Effect of Low Molecular Weight Heparin on Chinese Patients with Sepsis：A Meta-analysisTANGYong,ZHENLing-ling,ZHANGBei,ANHong,MALi.(DepartmentofEmergencyIntensiveCareUnit,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect and safety of low molecular weight heparin(LMWH) in patients with sepsis.MethodsBy searching in the major databases of WANFANG Database，VIP and CNKI,Scope of the retrieval time for libraries to June 2013,collecting randomized controlled clinical trials(RCTs) of LMWH for the treatment of sepsis,using the Cochrane system as research methodology quality evaluation,and RevMan 5.0 software was adopted for statistical analysis.ResultsAltogether 199 clinical trials were retried,and 8 articles involving 449 patients were included in the final after going through the detailed content.After extracting data,Meta analysis was done.The results of Meta analysis were:compared to the control group,LWMH treatment reduced the mortality of patients with sepsis[RR=0.62,95%CI 0.46-0.84,P=0.002];it reduced the APACHEⅡ scores[weighted mean difference (WMD)=-1.87，95%CI -2.87--0.95，P<0.0001];it improved the level of D-Dimer of the sepsis patients[WMD=-0.31，95%CI -0.57--0.04,P=0.03];it raised the level of sepsis patients with platelet count[WMD=15.05，95%CI 10.85-19.25,P<0.00001].ConclusionThe LMWH can reduce the mortality and the APACHEⅡ scores of patients with sepsis,and raise the level of D-Dimers and the platelet count.

Key words:Sepsis; Low molecular weight heparin; Randomized controlled trial; Meta analysis

收稿日期：2014-08-18修回日期：2014-12-30编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.051

中图分类号：R459.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2435-04