张兴杰(综述)，马士崟(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，安徽 蚌埠 233000)



上颌窦癌复发和转移相关因素的研究进展

张兴杰△(综述)，马士崟※(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：上颌窦癌临床上较少见，占全身恶性肿瘤的1%左右。患者就诊时多数已为中晚期，常侵及周围重要组织及器官，临床上治愈率很低。现在普遍认为，上颌窦癌的复发和转移是多种因素共同作用的结果，如上颌窦解剖的特殊性、基因学特点、生物学特性、治疗的方法、肿瘤的分期和分级等。该文就影响该疾病复发和转移相关因素的研究现状进行综述，以寻找合适的方法以提高上颌窦癌的治愈率。

关键词：癌；上颌窦；复发；转移

上颌窦癌是耳鼻咽喉科常见的恶性肿瘤之一,其发病率在我国仅次于鼻咽癌和喉癌，占头颈部肿瘤的2%～3%；上颌窦癌早期症状不典型，易被忽略或误认为鼻窦息肉于耳鼻喉科行手术切除，患者再次就诊时多数已为中晚期，此时已破坏上颌窦骨壁，侵及窦外周围重要组织及器官，治疗后易出现复发和转移而死亡，严重威胁着人类的生命健康[1-2]。上颌窦癌复发方式包括局部复发、颈部淋巴转移、远处转移、局部复发伴颈部淋巴转移、局部复发伴远处转移。其中局部复发是最常见的复发方式，目前已知多种因素可影响上颌窦癌的复发和转移。现就上颌窦癌复发和转移的相关因素进行综述。

1上颌窦解剖的特殊性和手术安全界

1.1上颌窦解剖的特殊性上颌窦的后壁为翼腭窝的前壁，上颌窦内肿瘤突破后壁即可侵及翼腭窝，甚至在上颌窦后壁骨质破坏前，侵及后壁的癌细胞可循血管神经束进入翼腭窝。翼腭窝位置隐蔽，影像学检查不易发现病变，McMahon等[2]研究发现，翼腭窝往往是肿瘤手术治疗后复发的起始点。腭部为上颌窦的底界，是颌面部最深、最隐蔽、最不易探及的部位，若上颌窦癌侵及该区，手术后常出现肿瘤残留及复发。上颌窦癌的癌细胞可通过上颌窦气房、鼻泪管、颞下窝、翼腭窝到达眶下组织及眶尖，经过眶下裂到达眶周脂肪组织。眶下管及其内部的血管神经位于上颌窦顶部，从后、上、内向前、下、外沿对角走行至上颌窦前壁的眶下孔，上颌窦癌可经神经血管束将顶壁与前壁沟通，故早期就可出现癌细胞的窦内转移[3]。

1.2手术安全界上颌窦内为一空腔，发病初期癌组织在窦腔内生长，患者外观无改变,也无明显不适症状，不易被发现。随着病程延长，浸润增大，肿瘤侵出窦外压迫上牙槽神经引起牙齿疼痛，侵及眶下神经，出现面部及上唇皮肤麻木或疼痛时才会引起重视。上颌窦癌向上侵犯眶底、中颅窝，向后外侵犯颞下窝、翼腭窝等重要组织和器官，难以做到彻底整块切除肿瘤组织，术后切缘阳性率增加，易出现复发和转移。研究表明，切缘阳性的患者术后复发率高于切缘阴性者[1-2]。切缘阴性患者仍有复发的可能，其原因可能与下列因素有关：①手术区域范围以外有肿瘤组织存在；②手术切除肿瘤不彻底；③术中有肿瘤细胞种植转移；④切除的组织没有全部送病理检查，或病理学检查时漏取了肿瘤组织，未能反映整个肿瘤的组织学，从而得出阴性结果。

2基因学研究

2.1p53基因p53基因是目前已知的功能最强的抑癌基因，在体内起着检测并抑制肿瘤细胞发生的作用。当p53发生突变时，其抑癌作用减弱或消失，易导致肿瘤的发生。文献报道，上颌窦癌组织p53表达强度高于非肿瘤组织，在上颌窦癌复发的患者中p53基因表达明显增高，p53可作为指导上颌窦癌治疗的参考，也可作为上颌窦癌的预后指标[4]。

2.2Oct-4基因Oct-4基因是POU蛋白的家族成员，对维持胚胎干细胞的特性起重要作用，在成人干细胞和胚胎干细胞上均有表达。陈建国和王雪峰[5]研究发现，在上颌窦鳞癌组织中Oct-4基因阳性表达率为51.2%，而癌旁黏膜组织中阳性表达率为15%，且随着癌组织恶性程度的增加及淋巴结的转移，Oct-4基因阳性率明显增加。Oct-4基因的表达水平是评价上颌窦鳞癌的发生、发展的有用指标。

2.3C-myc基因C-myc基因是一种原癌基因，其过量表达可导致细胞向恶性转化。研究表明，癌旁组织中C-ymc基因蛋白阳性率为0%，上颌窦癌细胞中C-ymc基因蛋白阳性率为73.91%，未复发组C-myc基因蛋白阳性率显著低于复发组[6]，说明C-myc基因参与了上颌窦的癌变及发展过程。

2.4Bcl-2基因Bcl-2基因是一种抑制细胞凋亡的基因。在上颌窦癌组织中Bcl-2蛋白表达显著高于非癌组织，复发组织中Bcl-2蛋白阳性率明显低于未复发组，Bcl-2蛋白阳性率随原发癌病理分级的下降而下降[6]。Bcl-2基因在体内参与上颌窦癌的发生、发展，可作为判断上颌窦癌病情及预测复发的指标。

3治疗方法

3.1综合治疗上颌窦癌的治疗方法有单纯手术、单纯放疗、手术+放疗、化疗、综合治疗、免疫治疗等。大量临床实践证明，采用手术配合放疗的综合治疗可减少上颌窦癌复发和转移,是目前公认的最好的治疗方法[1，7-9]。张再兴等[1]通过对60例鳞状细胞癌研究发现，单纯放疗组5年生存率为18.2%，综合治疗组5年生存率为47.4%，两组治疗效果比较差异有统计学意义。

3.1.1放疗时机目前对于术前放疗与术后放疗的优劣性尚无定论。Lund等[10]研究发现，手术后辅以放疗的局部控制率显著高于术前放疗。Nishino等[11]认为，除分化差的肿瘤外，有手术指征的鼻窦恶性肿瘤患者采取放疗后手术可取得满意的效果。术前放疗可杀灭癌细胞，缩小肿瘤，增加全部切除肿瘤的可能。术后放疗对手术切缘更易做到精确放疗，可增加局部剂量，被认为是早、中期上颌窦癌术后遗留问题的补救措施。当前采用术前放疗+手术+术后放疗的治疗方式是更为稳妥的治疗上颌窦癌的方法。

3.1.2眼球的保留上颌窦癌手术治疗中是否保留眼球是一大难题。Dulguerov等[12]通过回顾性研究发现，保留眼球患者的局部控制率为14%，而行眼球摘除术患者的局部控制率为79%。Weizman等[13]通过实践证明，癌组织侵及眶周脂肪、眼外肌、视神经、眼球、眼睑皮肤的患者行根治性眼球摘除术效果较为理想，而肿瘤仅侵及眶璧而未及眶骨膜，保留眼球并不增加局部复发率。但对于肿瘤仅侵及眶骨膜且范围局限的患者，保留眼球仍有一定的复发风险[12]。因此，在实施保留眼球的手术中，对病例的选择需要进行详细的影像学评估和术中冰冻切缘检查。

3.1.3颈部淋巴结的处理目前国外文献报道均认为上颌窦癌一旦发生淋巴结转移则预后较差，但由于淋巴结转移发生率较低，对于颈部淋巴结是否进行预防性处理仍存在争议[14-16]。Homma等[15]对98例上颌窦癌N0期患者研究发现，83例未进行颈部清扫术，其中8例出现迟发性淋巴结转移，且有5例未能得到有效控制；在15例行颈部淋巴结择区清扫术中出现了3例淋巴结转移，但经过治疗都得到了有效控制。Hinerman等[16]对N0期上颌窦癌患者行颈部选择性放射治疗，结果显示，可明显减少颈部淋巴结的复发和转移。对于颈部淋巴结转移阳性者，排除远处转移的情况下，应行全颈淋巴结清扫术。临床上对可疑或无颈淋巴结转移者，应进行择区性颈淋巴结清扫术或择区性放疗以减少上颌窦癌的复发和转移。

3.1.4动脉灌注区域化疗在日本治疗上颌窦癌多主张辅以动脉灌注化疗。采用放疗+局部小范围肿瘤刮除术+经动脉灌注化疗的三联方案治疗上颌窦癌较为流行，该种治疗方法刮除了坏死组织的乏氧细胞，提高了放化疗的敏感性，增强了疗效且保留了上颌窦癌患者的面部形态和上颌窦功能，已取得较好的疗效。Nishino等[11]报道，动脉灌注区域化疗治疗上颌窦癌的5年和10年生存率分别为73%和68%。目前在国内尚无广泛应用上述方法治疗上颌窦癌的报道，值得学习探讨。

3.1.5新辅助化疗多数文献报道，新辅助化疗对于提高上颌窦癌患者的生存率作用不明显[1，17-18]。但Kim等[19]研究表明，新辅助化疗可降低复发率和转移率，提高中晚期上颌窦癌生存率。对于首次行手术治疗或放疗均较困难的晚期病例，可选择先诱导化疗控制癌细胞的扩展[20]。

3.2其他治疗随着放疗设备的不断精确化及现代化，目前有学者报道采用单纯放射治疗上颌窦早期低分化鳞癌和未分化鳞癌、腺样囊性癌可获满意疗效，但对中晚期上颌窦癌在放疗后的组织标本检查中仍有多数患者有癌组织残存，因此远期疗效较差[21]。单纯手术治疗上颌窦癌术式较多，但因局部解剖关系复杂，晚期患者很难做到整块切除，术后多见复发。目前单独使用化疗药物治疗上颌窦癌多用于各种原因不能行手术治疗的晚期患者。研究表明，晚期上颌窦癌采用化疗可缓解患者的病情，但对患者生存率无明显影响[22]。

4肿瘤的分期和分级

4.1TNM分期国际上广泛采用TNM分期系统。关于T分期是否影响上颌窦癌的复发颇有争论，有学者研究表明，T分期对肿瘤复发和患者的生存率无影响[10]，但多数学者认为，T分期对上颌窦癌的复发率有显著影响，T分期越高，肿瘤越容易复发[11，23-25]。魏明辉等[26]对上颌窦癌T分期单因素生存分析显示，T2、T3、T4期肿瘤患者5年生存率分别为82.5%、63.3%和38.3%，随着T期的增大，肿瘤侵及骨质时，术中很难确定其安全切缘，容易造成肿瘤残留，使肿瘤的复发和转移可能性增加，这一点已被Poeschl等[25]所证实。由此认为，临床分期是影响预后的独立因素，临床分期越晚的患者，越易出现复发和转移。

4.2病理分级恶性肿瘤的分级是依据其分化程度的高低、核分裂数的多少、异型性的大小来确定的，目前分为低、中和高分化。根据病理形态进行病理分级,可表明肿瘤的恶性程度,为临床治疗和预后判断提供依据[27]。目前对肿瘤分化程度与上颌窦癌的复发和转移之间的关系仍无定论。Euteneuer等[28]研究表明，高分化鳞状细胞癌的复发率低于低分化鳞状细胞癌，且差异有统计学意义。然而，张俊生等[29]的研究结果认为分级与复发无关。造成这种分歧的原因可能是在同一标本的不同部位取材时未能反映整个肿瘤的组织学。因此，病理分级与上颌窦癌复发和转移的关系尚需进一步研究。

5组织学分型与生长特性

O′hngren将不同病理类型的上颌窦恶性肿瘤按恶性程度由低到高排列如下：起自混合瘤的基底细胞癌与腺癌、黏液肉瘤、乳头状癌、中度恶性鳞癌、非起自混合瘤的基底细胞癌、多数肉瘤、有显著多形性的未成熟性癌和黑色素瘤[30]。腺样囊性癌有嗜神经特性，易早期沿着血管神经侵袭生长，但经过积极治疗后复发率比鳞癌低[26]。Poeschl等[25]研究发现，上颌窦鳞状细胞癌的预后优于分期相当的非鳞状细胞癌(除腺样囊性癌外)。恶性黑色素瘤恶性程度极高，临床上很难切除，且对放化疗均不敏感，预后极差[31]。以上研究均与O′hngren对肿瘤恶性程度的划分相一致，说明肿瘤恶性程度越高，越容易发生复发和转移，预后越差。

6影响上颌窦癌预后的因素

在不同的国家和地区上颌窦癌的发病率不同，印度尼西亚、日本、印度发病率较高，我国北方发病率高于南方[32]。鼻腔鼻窦肿瘤在各种职业中普遍存在，有研究发现，上颌窦恶性肿瘤多见于农民，这可能与农民的生活质量差和就诊不及时有关[26，33]。

7小结

上颌窦癌复发和转移是多种因素作用的结果，采取有效手段减少肿瘤的复发和转移、提高生活质量是目前医学面临的难题。流行病学研究显示，近30年来上颌窦癌的发病率呈下降趋势，但生存率并没有增加[34]。目前上颌窦癌最好的治疗方案仍是以手术为主的综合治疗。根据肿瘤不同的生长部位、分期、病理类型、生物学特性、病程的个体化综合治疗方案还没有明确的定论，尚需进一步探讨和研究。

参考文献

[1]张再兴,李正江,徐震纲,等.上颌窦鳞状细胞癌60例临床分析[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2010,45(7):560-564.

[2]McMahon JD,Wong LS,Crowther J,etal.Patterns of local recurrence after primary resection of cancers that arise in the sinonasal region and the maxillary alveolus[J].Br J Oral Maxillofac Surg,2013,51(5):389-393.

[3]陈合新,徐睿,许庚,等.上颌窦后外侧壁解剖学研究及其临床意义探讨[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂,2006,41(11):865-866.

[4]Ene P,Popescu RC,Voiculescu S,etal.The Role of EGFR and HER2-Activating Mutations in Maxillary Sinus Cancer[J].Mae-dica(Buchar),2012,7(1):70-74.

[5]陈建国,王雪峰.OCT-4在上颌窦鳞癌中的表达及其临床意义[J].中国医学工程,2012,20(4):13-15.

[6]于永强,石莹,董卫东,等.癌基因水平对上颌窦癌临床行为的初步研究[J].临床耳鼻咽喉科杂志,2001,15(11):496-498.

[7]Kermer C,Poeschl PW,Wutzl A,etal.Surgical treatment of squamous cell carcinoma of the maxilla and nasal sinuses[J].J Oral Maxillofac Surg,2008,66(12):2449-2453.

[8]李建胜,王萍平,崔鹏,等.鼻内镜辅助手术治疗上颌窦癌35例临床分析[J].中国当代医药,2012,19(34):42-43.

[9]Jégoux F,Métreau A,Louvel G,etal.Paranasal sinus cancer[J].Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis,2013,130(6):327-335.

[10]Lund VJ,Chisholm EJ,Howard DJ,etal.Sinonasal malignant melanoma:an analysis of 115 cases assessing outcomes of surgery,postoperative radiotherapy and endoscopic resection [J].Rhino-logy,2012,50(2):203-210.

[11]Nishino H,Takanosawa M,Kawada K,etal.Multidisciplinary therapy consisting of minimally invasive resection,irradiation,and intra-arterial infusion of 5-fluorouracil for maxillary sinus carcino-mas[J].Head Neck,2013,35(6):772-778.

[12]Dulguerov P,Jacobsen MS,Allal AS,etal.Nasal and paranasal sinus carcinoma:are we making progress A series of 220 patients and a systematic review[J].Cancer,2001,92(12):3012-3029.

[13]Weizman N,Horowitz G,Gil Z,etal.Surgical management of tumors involving the orbit[J].JAMA Otolaryngol Head Neck Surg,2013,139(8):841-846.

[14]Cantù G,Bimbi G,Miceli R,etal.Lymph node metastases in malignant tumors of the paranasal sinuses:prognostic value and treatment[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2008,134(2):170-177.

[15]Homma A,Hayashi R,Matsuura K,etal.Lymph node metastasis in T4 maxillary sinus squamous cell carcinoma:incidence and treatment outcome[J].Ann Surg Oncol,2014,21(5):1706-1710.

[16]Hinerman RW,Indelicato DJ,Morris CG,etal.Radiotherapy with or without surgery for maxillary sinus squamous cell carcinoma:should the clinical N0 neck be treated?[J].Am J Clin Oncol,2011,34(5):483-487.

[17]Takes RP,Ferlito A,Silver CE,etal.The controversy in the management of the N0 neck for squamous cell carcinoma of the maxillary sinus[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2014,271(5):899-

904.

[18]Hanna E,DeMonte F,Ibrahim S,etal.Endoscopic resection of sinonasal cancers with and without craniotomy：oncologic results[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2009,135(12):1219-1224.

[19]Kim WT,Nam J,Ki YK,etal.Neoadjuvant intra-arterial chemotherapy combined with radiotherapy and surgery in patients with advanced maxillary sinus cancer[J].Radiat Oncol J,2013,31(3):118-124.

[20]杨勇,高远红,张玉晶,等.54例嗅神经母细胞瘤的远期疗效分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2011,20(2):94-95.

[21]Mock U,Georg D,Bogner J,etal.Treatment planning comparison of conventional，3D conformal,and intensity-modulated photon (IMRT) and proton therapy for paranasal sinus carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,58(1):147-154.

[22]赵锦龙,曹振远,刘增尧,等.局部大剂量灌注治疗上颌窦癌的临床研究[J].黑龙江医学, 2010,34(6):456-458.

[23]Cianchetti M,Amichetti M.Sinonasal malignancies and charged particle radiation treatment:a systematic literature review[J].Int J Otolaryngol,2012，2012:325891.

[24]刘文胜,徐震纲,高黎,等.上颌窦腺样囊性癌的临床诊治研究[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2011,46(5):402-407.

[25]Poeschl PW,Russmueller G,Seemann R,etal.Staging and grading as prognostic factors in maxillary squamous cell carcinoma[J].J Oral Maxillofac Surg,2011,69(12):3038-3044.

[26]魏明辉,唐平章,徐震纲,等.鼻窦鳞癌预后因素分析[J].中国肿瘤临床与康复,2009,16(2):119-122.

[27]李甘地,来茂德,李玉林,等.病理学[M].北京：人民卫生出版社,2011：121-122.

[28]Euteneuer S,Sudhoff H,Bernal-Sprekelsen M,etal.Malignomas of the nasal cavity and the paranasal sinuses:clinical characteristics,therapy and prognosis of different tumor types[J].Laryngorhinootologie,2004,83(1):33-39.

[29]张俊生,南杰,梁晓改,等.上颌窦鳞癌术后复发因素的探讨[J].肿瘤研究与临床,1999,11(1):35-36.

[30]郭桂芳,杨安奎,谢汝华,等.151例上颌窦恶性肿瘤的预后因素分析[J].癌症,2004,23(11s):1546-1550.

[31]刘业海,张琨龄,杨克林,等.颅底临床解剖标志与颅底肿瘤手术的安全性[J].中华耳鼻咽喉科杂志,2004,39(9):527-530.

[32]Rinaldo A,Ferlito A,Shaha AR,etal.Is elective neck treatment indicated in patients with squamous cell carcinoma of the maxillary sinus [J].Acta Otolaryngol,2002,122(4):443-447.

[33]王小婷,时光刚,刘亦青,等.鼻腔鼻窦肿瘤临床特征和病理组织学特点的分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2012,25(23):1071-1075.

[34]Sanghviv S,Khan MN,Patel NR,etal.Epidemiology of sinonasal squamous cell carcinoma:a comprehensive analysis of 4994 pati-ents[J].Laryngoscope,2014,124(1):76-83.

Research Progress of Maxillary Sinus Cancer Recurrence and Metastasis Related FactorsZHANGXing-jie,MAShi-yin.(DepartmentofOtolaryngologyHeadandNeckSurgery,theFirstHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000,China)

Abstract:The maxillary sinus carcinoma is rare,accounting for about 1% of systemic cancer.The majority of the maxillary sinus cancer has been advanced stage when the patient comes to seek treatment,with the surrounding vital tissues and organs invaded,so the clinical cure rate is very low.Now it′s generally agreed that the maxillary sinus cancer recurrence and metastasis is the result from common action of many factors including the particularity of the maxillary sinus anatomy,genomics features,biological characteristics,choice of treatment,tumor staging and grading and so on.Here reviews the research status about the influence factors of recurrence and metastasis of the disease,looking for ways to improve the cure rate of the maxillary sinus carcinoma.

Key words:Cancer; Maxillary sinus； Recurrence； Metastasis

收稿日期：2014-11-14修回日期：2015-02-14编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.030

中图分类号：R739.62

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2382-03