张　莹(综述),史大卓(审校)

(1.北京中医药大学研究生院，北京 100029； 2.中国中医科学院心血管病研究所，北京 100091)



曲美他嗪优化心肌代谢的研究进展

张莹1△(综述),史大卓2※(审校)

(1.北京中医药大学研究生院，北京 100029； 2.中国中医科学院心血管病研究所，北京 100091)

摘要：心肌能量代谢是影响冠心病患者心功能的重要因素。曲美他嗪作为调节心肌能量代谢药物，通过降低游离脂肪酸的氧化速率,减轻线粒体内钙聚积,使心肌细胞内氧自由基产生减少,发挥线粒体保护、抗氧化应激等多方面的药理作用，从而发挥对心肌的保护作用，维持ATP的产生和缺血心肌细胞的能量代谢及收缩功能。临床广泛应用于心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病合并冠心病及经皮冠状动脉介入围术期等的治疗。

关键词：曲美他嗪；心肌代谢；药理；临床应用

随着临床医师对冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的认识逐渐深入，其治疗方法也在不断进展，保守的药物治疗(如抗血小板、溶栓、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯制剂、调脂疗法)和介入治疗成为目前治疗冠心病的主要方法。但上述药物主要是通过改善局部缺血心肌的氧供需平衡,间接发挥心肌保护作用，故治疗后仍有患者留有心力衰竭的症状或体征，临床疗效受到一定限制。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)作为一种调节心肌能量代谢的药物，通过抑制线粒体内长链3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制游离脂肪酸β-氧化,增强葡萄糖的有氧氧化,使心肌对脂肪酸的利用率降低,维持ATP的水平,从而优化心肌能量代谢，近年来受到临床的重视，成为治疗冠心病等心血管疾病新的靶点。现对曲美他嗪优化心肌代谢的研究进展进行综述。

1药理研究

TMZ通过降低游离脂肪酸的氧化速率,更有效地控制游离脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡,减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求,维持ATP的产生和缺血心肌细胞的能量代谢及收缩功能，从而发挥对心肌的代谢性保护作用；同时改善线粒体呼吸链的氧供，降低细胞内Na+、Ca2+超载,减少心肌细胞内H+的聚集,减轻细胞内酸中毒；促进游离脂肪酸更多地合成磷脂而参与细胞膜的构建,保护膜结构[1]。因此，这种心肌保护效应与血流动力学改变无关，而是显著改善缺血后的机械功能[2]。事实上，在发现了TMZ具有抗心绞痛的作用之后，人们才知道TMZ对心肌细胞脂肪酸氧化具有部分抑制作用[3]。早期的针对几种缺血/再灌注模型的基础研究发现，TMZ具有细胞保护作用。在啮齿类动物心肌缺血模型中，紧急给予TMZ能改善心肌收缩功能。然而，却对冠状动脉血流、心率等没有影响，因此认为TMZ是通过直接改善心肌能量代谢起作用。也有报道TMZ能调节大鼠心肌细胞磷脂代谢，经TMZ喂养4周的大鼠，含亚油酸的磷脂水平明显下降，而由油酸和硬脂酸组成的磷脂有所增加,这种变化与血浆脂肪酸组成的变化并不相关[4]。心室肌细胞离体培养实验发现，TMZ能加速长链脂肪酸向细胞膜磷脂的周转，最终导致整个细胞磷脂的增多。目前认为这可能和TMZ发挥长期抗心绞痛的作用相关。

除此之外，TMZ还能发挥对心肌细胞线粒体的保护作用。线粒体内Ca2+超载可引起膜通透性改变,导致线粒体肿胀,造成细胞不可逆的损伤。当再灌注时,大量氧供虽能使线粒体呼吸链功能有所恢复,但也可引起大量氧自由基产生，Ca2+超载可激活磷脂酶,进一步加重膜损伤。相关研究证明[5-7]，TMZ能减轻线粒体内钙超载,保护线粒体的氧化供能功能,抑制Ca2+引起的线粒体肿胀；TMZ可通过提高自由基清除酶活力,抑制氧自由基对细胞膜脂质过氧化反应,稳定膜的结构,减少细胞内酶的漏出,发挥对心肌缺血的保护作用。最新研究显示，对线粒体呼吸链复合物2的温和抑制作用，是TMZ发挥作用的机制之一[8]。

国内的基础实验研究也证实了TMZ的上述药理作用。李兵等[9]将实验性慢性心力衰竭大鼠分为TMZ治疗组、培哚普利治疗组和模型组，治疗5周后，TMZ组大鼠较其余两组左心室射血分数、左心室短轴缩短率均提高，光镜和电镜下观察显示TMZ组大鼠心肌损伤程度较模型组明显减轻，证明TMZ能改善心力衰竭大鼠心肌能量代谢、病理和超微结构，并且有改善大鼠心功能的趋势。高想等[10]将心力衰竭模型大鼠随机分为假手术组、模型组和TMZ高、低剂量组4组。4周后，TMZ治疗组和模型组比较，室间隔和左心室后壁厚度明显缩小，左心室射血分数和短轴缩短率升高；Ca-ATP水平升高，游离脂肪酸水平降低，且以高剂量组较明显。由此可见TMZ能优化大鼠心力衰竭模型心肌代谢，改善心功能。最新的离体细胞实验研究表明，TMZ能在72 h内升高乳鼠肥大心肌细胞线粒体膜电位，增加ATP、ADP含量[11]，说明TMZ对肥大心肌细胞能量代谢具有一定的调节作用。

随着研究的逐步深入，TMZ优化心肌代谢的作用机制成为新的研究热点。目前公认的作用机制主要是通过选择性抑制线粒体长链3-酮酰基辅酶A硫解酶。3-酮酰基辅酶A硫解酶是参与脂肪酸氧化过程的最后一种酶，TMZ正是通过抑制长链脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖氧化，利用有限的氧，从而产生更多的ATP，增加心脏的收缩功能[12]。近年来的研究显示，氧自由基是导致心血管系统结构、功能异常的重要原因之一，氧化应激可加重心脏衰竭，衰竭心脏的氧自由基增加[13]。自由基可以破坏细胞膜，使有氧代谢和无氧代谢受阻，ATP生成减少，造成心肌收缩障碍。而最新的国内动物实验证明[14-15]，TMZ能明显提高心力衰竭和肾衰竭大鼠心肌细胞超氧化物歧化酶mRNA以及蛋白表达量，降低血浆脂质氧化终产物丙二醛水平，通过调控改善氧化应激状态，维持细胞和线粒体的正常功能，使心肌细胞内氧自由基产生减少，改善心肌能量代谢，维持心肌细胞的收缩功能。

2临床应用

2.1稳定型心绞痛TMZ作为一种心肌代谢类药物，临床上被广泛用于治疗稳定型心绞痛。Trimetazidine in angina combination therapy(TACT)研究表明，经过12周的治疗，TMZ组患者的运动持续时间显著增加，每周心绞痛发作次数明显减少[16]。一项TMZ治疗稳定型心绞痛的Meta分析[17]纳入了12个随机双盲对照试验，分别从每周心绞痛发作次数、运动持续时间等方面评价TMZ抗心绞痛的作用，证明无论单用还是与其他药物合用，均较安慰剂有良好的疗效，且耐受性良好。

2.2不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)UAP是冠心病的常见类型，与稳定型心绞痛相比，容易进展为急性心肌梗死，并发室性心律失常，发生心源性猝死[18]。目前TMZ治疗UAP仍属探索阶段，且以与常规药物联合应用，作为辅助药物治疗为主。丁鑫和黎云燕[19]为评价联用TMZ治疗UAP的临床疗效，对10项随机对照试验，共712例患者进行Meta分析，发现联用TMZ在改善患者24 h心肌缺血发作次数、ST段下降最大幅度、心肌总缺血时间等指标方面要优于基础治疗。一项TMZ治疗UAP的系统评价[20]纳入了24项随机对照试验，共1972例患者，对照组采用常规的抗心绞痛药物，治疗组加用TMZ，结果显示治疗组心电图和心绞痛的改善均优于对照组，且不增加不良反应的发生，证明联用TMZ在治疗UAP方面优于基础治疗。

2.3心力衰竭慢性心力衰竭为大多数心脏疾病的终末阶段，其发病率高，病死率高，因此寻找有效的策略治疗心力衰竭已经引起越来越多人的重视。慢性心力衰竭的治疗已从20世纪90年代前的短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，其目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心力衰竭的治疗目标不仅仅是为了改善患者症状、提高生活质量，更重要的是针对心力衰竭的机制——心肌重构，防止和延缓其发展，从而降低心力衰竭的病死率和再住院率。一项多中心的回顾性队列研究发现，TMZ能有效降低心力衰竭患者的病死率，并减少心血管事件的发生[21]。多项系统评价TMZ治疗心力衰竭临床疗效的研究证明[22-23]，联用TMZ相对于常规治疗能降低心力衰竭患者脑钠肽水平和美国纽约心脏病学会心功能分级，增加左心室射血分数，减少左心室舒张末期内径和左心室收缩末期内径，降低心血管事件的发生率和住院率，为治疗心力衰竭的有效策略。最新的随机对照试验发现，联用TMZ能有效降低心力衰竭患者血浆内皮素1水平，升高NO水平，对血管内皮功能具有明显的保护作用[24]。

2.4心肌梗死国外研究显示，不采用抗凝疗法治疗的心肌梗死患者加用TMZ能降低短期内的病死率[25]。一项回顾性的队列研究发现，心肌梗死常规治疗后服用TMZ的患者12个月内的全因病死率和重大不良心血管事件的发生率显著降低[26]。而国内的研究表明，在对照组常规治疗(按急性心肌梗死诊疗指南,根据患者具体情况选用阿司匹林、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物和血管紧张素转换酶抑制剂等)基础上加用TMZ治疗急性心肌梗死1个月后，血浆脑钠肽水平较对照组明显下降，且能延缓左心室收缩功能的下降，能更有效地预防心肌坏死和细胞凋亡[27]。急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后在冠心病二级预防常规药物基础上加用TMZ 6个月至1年，与对照组只服用冠心病二级预防常规药物相比，左心室收缩功能明显优于对照组，差异有统计学意义，且应用时间越长，益处越大[28]。

2.5糖尿病合并冠心病冠心病是糖尿病患者最易引发的一系列并发症之一，一旦糖尿病合并冠心病，就易导致患者在较短的时间内引发急性的心脏衰竭，病死率明显增加。已有学者认为[29]，糖尿病患者早期应用TMZ，可以防止或减轻心肌的损害，预防缺血性心脏疾病的发生。Belardinelli等[30]发现，TMZ对伴有慢性心肌缺血的糖尿病患者改善左心室收缩功能的效果更显著。一项随访2年的随机双盲对照试验[31]表明，对于多支血管病变合并糖尿病的高龄患者，在进行药物洗脱支架置入术后，加用TMZ能降低再发心绞痛的概率，并改善左心室结构和功能。对于伴有胰岛素抵抗的患者，对照组采用硝苯地平+美托洛尔+磺脲类降糖药，治疗组在此基础上加用TMZ，结果显示血压下降与对照组比较差异有统计学意义；治疗10周后，TMZ治疗组的餐后血糖、胰岛素水平较治疗前有显著改善，差异有统计学意义[32]。

2.6PCI围术期PCI术是冠心病患者血流重建的重要方式,然而术中往往伴随心肌的损伤。这种损伤可能由动脉粥样硬化碎片堆积在冠状动脉远端的血管床导致，也可能由于缺血/再灌注导致。即使是最小程度的损伤也与患者的预后密切相关，包括病死率和再发心肌梗死的概率，因此如何降低PCI术相关的心肌损伤是国内外共同关注的话题。国外一项随机对照试验显示，在PCI术前口服负荷剂量TMZ 60 mg，术后6、12、18和24 h的心肌肌钙蛋白I水平均低于对照组[33]，提示PCI术前口服TMZ能降低PCI导致的心肌损伤。针对上述研究的一篇社论[34]肯定了TMZ在降低PCI术后心肌损伤标志物方面的作用，但认为要想在PCI术前或术后临床常规使用TMZ，尚需要设计大规模的关注患者最终临床结局的试验进行验证。

3小结

TMZ通过调节心肌能源底物，优化心肌代谢，从而达到改善心肌缺血和左心室功能、保护心肌的目的，其作用明确，安全性高，已经成为临床上广泛应用的代谢类药物,尤其是针对稳定型心绞痛的治疗。然而某些常见的心脏疾病缺少多中心随机双盲对照试验，例如心律失常、UAP、终末期心力衰竭等，而对于急性心肌梗死的研究则缺少大的样本量。除此之外，长期应用TMZ的远期疗效，对病死率等主要结局的影响，尚需要设计随访时间较长的临床试验加以证实。

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Research Progress of Trimetazidine on Optimizing Myocardial MetabolismZHANGYing1,SHIDa-zhuo2.(1.GraduateSchool，BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2.CenterforCardiovascularDisease,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Abstract:Myocardial energy metabolism is an important factor that affects the heart function in patients with coronary heart disease.Trimetazidine,as a myocardial metabolism regulating agent,through lowering the oxidation speed of free fatty acids,reducing the mitochondrial calcium accumulation and decreasing the generation of oxyradical,plays the pharmacological effects of anti-oxidative stress and mitochondria protection to achieve the purpose of protecting the myocardium,to maintain the ATP generation and the energy metabolism and contractile function of ischemic cardiac muscle cells,which is widely applied in the treatment of angina,heart failure,myocardial infarction and peri-operation period of percutaneous coronary intervention in clinical.

Key words:Trimetazidine； Myocardial metabolism； Pharmacology； Clinical application

收稿日期：2014-09-01修回日期：2014-12-05编辑：相丹峰

基金项目：国家自然科学基金重点项目(81030063)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.004

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2313-04