韦金华

（广西河池市人民医，广西 河池 547000）

环孢素治疗再生障碍性贫血的机制研究及合理用药

韦金华

（广西河池市人民医，广西 河池 547000）

再生障碍性贫血（AA）以造血干细胞损伤、全血细胞减少为主要特征，其发病机制主要为T细胞介导的特异性免疫抑制，环孢素（Cs）是一种由11个氨基酸组成的中性环多肽混合物，作为免疫抑制剂可选择性抑制T淋巴细胞功能，从而起到治疗再生障碍性贫血的作用，由于其有效浓度与中毒浓度区间存在重叠，因而在治疗过程中需注意环孢素血药浓度影响因素，并加强进行血药浓度监测，做到合理用药。

环孢素；再生障碍性贫血；免疫抑制；合理用药

再生障碍性贫血是一种由化学、物理、生物等因素引起的，以造血干细胞损伤、全血细胞减少为主要特征的骨髓造血功能衰竭征，研究表明AA的发病机制主要与T细胞介导的特异性免疫抑制有关；目前，治疗AA的一线方法主要有造血干细胞移植（HSCT）和免疫抑制治疗（IST）两种，我国治疗AA专家共识年龄≥40岁或年龄＜40岁但无人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供体者应首选免疫抑制治疗［1］；环孢素（Cs）作为一种由11个氨基酸组成的中性环多肽免疫抑制剂，可选择性抑制T淋巴细胞功能，目前已广泛应用于再生障碍性贫血的治疗，由于环孢素的有效浓度与中毒浓度区间存在重叠，治疗过程中容易产生肾毒性及其他药物不良发应，因此，本次研究就环孢素治疗再生障碍性贫血的机制研究及合理用药进行探讨，为临床治疗提供参考依据。

1　Cs治疗AA机制

1.1T淋巴细胞功能异常与AA发病关系：目前，AA发病机制尚未完全明确，相关研究表明AA的发病机制主要与T细胞介导的特异性免疫抑制有关，当T淋巴细胞功能异常时，激活的DC细胞可促进Th1细胞的极化并激活CD8+T淋巴细胞，一方面激活的CD8+T淋巴细胞可直接杀伤机体造血干细胞，另一方面Th1细胞和CD8+T淋巴细胞可分泌干扰素γ、肿瘤坏死因子α及巨噬细胞炎症蛋白1等细胞因子，造成造血干细胞凋亡，引发造血功能减弱，造血干细胞凋亡后会被大量脂肪细胞、淋巴细胞、浆细胞以及肥大细胞取代，最终造成骨髓衰竭［2］。

1.2免疫抑制治疗机制：免疫抑制剂是一类能够抑制机体免疫系统功能的药物，该类药物可对机体免疫系统进行干扰，通过降低机体特异性和非特异性免疫功能，从而减轻自身免疫系统疾病对机体造成的损害。

1.3环孢素治疗再生障碍性贫血机制：环孢素作为一种新型的强效免疫调节剂，是由真菌Talypocladiuminflatum培养液中分离提取而来，其成分主要是由11个氨基酸组成的中性环多肽混合物，具有消除骨髓造血免疫抑制，恢复造血功能的作用；环孢素进入细胞后，与环孢素结合蛋白结合成复合物，通过抑制Ca2+或钙调蛋白依赖的磷酸酶活性，一方面起到抑制IFN、TNF、IL-2等淋巴因子生成，减轻淋巴因子对造血干细胞的损害，另一方面协同诱导B淋巴细胞分泌TGF-β，触发T淋巴细胞凋亡，从而起到抑制T细胞介导的自身免疫反应，恢复骨髓正常造血功能的作用［3］。

2　环孢素的合理用药

2.1环孢素血药浓度范围及不良反应：由于环孢素的有效浓度与中毒浓度区间存在重叠，加之机体药物动力学及对药物的敏感性和耐受性存在个体差异，治疗过程中容易产生肾毒性及其他药物不良发应，环孢素的主要不良反应有肝肾功能损害、牙龈增生、多毛、感觉末梢功能异常等，停药后基本可自行消失；相关文献报道，环孢素治疗再生障碍性贫血，血药浓度一般控制在200～400 ng/mL，是较为安全有效的浓度范围［4］。

2.2环孢素的合理用药

2.2.1避免超说明书用药：据相关研究证实，长期连续使用环孢素可以引发肾损害，肾毒性与使用时间和累积剂量呈正相关，超说明书用药可直接造成血药浓度增高，治疗时间延长和累积剂量增多，从而引发和加重肾损害，因此，规范医师正确合理应用环孢素，避免超说明书用药，是环孢素合理用药的首要要求。

2.2.2联合用药：①相关研究资料证实，联合应用免疫抑制剂治疗再生障碍性贫血，具有提高治疗效果，减轻环孢素不良反应的作用。②近年来，有相关文献报道雄激素可通过雌激素受体作用，促进内源性红细胞生成素（EPO）刺激红系造血细胞，和直接作用于造血干、祖细胞，从而促进造血祖细胞增殖，恢复骨髓造血功能，因而雄激素联用环孢素可明显提高治疗效果。

2.2.3血药浓度监测：血液及血清中环孢素浓度监测是环孢素合理用药的直接观察指标，目前常用血药浓度监测方法是利用流式细胞术和直接免疫荧光法检测外周血中的淋巴细胞亚群及CD4+/CD8+的比值，有利于避免和减轻不合理血药浓度造成的肾毒性。

3　总 结

综上所述，再生障碍性贫血发病机制主要与T细胞介导的特异性免疫抑制有关，环孢素作为免疫抑制剂可选择性抑制T淋巴细胞功能，从而起到恢复骨髓正常造血功能的作用；环孢素在应用过程中容易产生肾毒性及其他药物不良反应，因此，在应用过程中应通过规范用药，避免超说明书用药，以及联合用药，监测血药浓度，根据血药浓度影响因素个体给药等措施，在达到治疗作用的同时，最大程度减少肾损害及其他药物不良反应，做到合理用药。

［1］郑冬丽.环孢素A联合雄激素在慢性再生障碍性贫血中的疗效观察［J］.中国卫生产业，2014，11（5）：97-99.

［2］吴涛，于红涛.环孢素A联合康力龙治疗慢性再生障碍性贫血疗效［J］.中国现代医生，2013，5（26）：69-70.

［3］李姗，李腾飞，严海泓，等.环孢素治疗再生障碍性贫血的机制研究及合理用药［J］.中国当代医药，2014，21（23）：195-197.

［4］王书春，李彦珊，陈晓娟，等.雄激素治疗114 例获得性非重型再生障碍性贫血患儿疗效分析［J］.中国实验血液学杂志，2011，19（3）：793-797.

R969.3；R973+.3

A

1671-8194（2015）26-0294-01