韦 燕（综述） 赵善琳（审校）

（广西医科大学第八附属医院（贵港市人民医院）肿瘤科，广西 贵港 537100）

替莫唑胺应用于脑转移瘤的研究进展

韦 燕（综述） 赵善琳（审校）

（广西医科大学第八附属医院（贵港市人民医院）肿瘤科，广西 贵港 537100）

脑转移性肿瘤是成人最常见的颅内恶性肿瘤，治疗手段有限，传统的治疗方法主要以放射治疗为主。替莫唑胺是新一代的烷化剂，具有透过血脑屏障起到抗肿瘤的作用，在脑胶质瘤的治疗上应用广泛，疗效确切。近年来尝试在脑转移性肿瘤上使用替莫唑胺治疗亦得到肯定疗效，替莫唑胺与其他化疗药物或放疗联合可能有助于控制肿瘤，使患者得到生存获益。本文就国内外使用替莫唑胺治疗脑转移瘤的现状进展进行综述。

替莫唑胺；脑转移瘤；疗效

脑转移瘤是成人最常见的颅内恶性肿瘤，随着影像技术及肿瘤治疗手段改进、新药不断研发，恶性肿瘤的疗效提高和生存期的延长，脑转移瘤的发生率也随之提高。目前脑转移瘤的治疗主要根据颅内病灶部位、数目、组织来源、原发灶的控制程度、患者的一般情况决定。患者诊断脑转移瘤时，原发肿瘤多数处于未控状态，且脑转移病灶常呈现多发性，少数具备手术指证，治疗手段主要以姑息放射治疗为主，辅以对症支持治疗。由于血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，许多常用的化疗药物难以在颅内血管达到有效浓度，相对于颅外的转移病灶，颅内转移瘤对一般的化疗药物反应差，且颅内转移病灶对患者的生存质量影响更大。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）作为新一代烷化剂，有着独特的药理学和药物动力学效应，可透过血脑屏障，作用于颅内肿瘤细胞，对脑转移病灶有着一定的控制作用。替莫唑胺应用于脑转移瘤的治疗，成为近年来研究热点之一。

1　替莫唑胺的作用机制及药代动力学

替莫唑胺是新一代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，作为前体药物，不经肝脏代谢，在生理PH条件下，自发地迅速水解为烷基化（甲基化）的活性片段-甲基肼。烷基化主要发生在DNA鸟嘌呤的O6、N7和N3位点，形成06-meG（5%）、N7-meG（＞70%）、N3-meA（7%）。主要通过DNA甲基化和错配修复失败发挥细胞毒性作用。替莫唑胺还能与肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发生作用，杀灭处于各个分裂周期的肿瘤细胞。替莫唑胺是小分子脂溶性药物，口服吸收迅速、完全，易透过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）。临床研究表明其口服生物利用度达100%，进食可减少近9%。动物实验显示［1］静脉用药结束后血浆中药物浓度和脑脊液中药物浓度分别在在用药结束后0.5 h、2.5 h达到峰值，脑脊液/血浆浓度比为（0.33±0.06），表明替莫唑胺能快速通过BBB，在脑内可达到治疗肿瘤的有效治疗浓度。替莫唑胺在治疗剂量范围内呈线性药代动力学，在体内消除迅速，无剂量限制和累积的血液学毒性，且与人血浆蛋白结合率仅为15%左右，因此与其他药物的相互作用发生率低。上述药理学特性使其成为治疗脑转移瘤的理想药物。

2　替莫唑胺治疗脑转移瘤

2.1替莫唑胺单药治疗：几项临床随机试验曾报道替莫唑胺用于治疗初治或复发脑转移瘤的中位生存期可延长至6个月左右，有效改善患者的神经功能症状，但疾病控制率仍较低，治疗中出现病变进展率高。国外最新的报道Siena［2］的一项前瞻性多中心Ⅱ期临床试验，试验按原发肿瘤的类别不同，将157例不宜手术或放射外科治疗的脑转移瘤患者分为3组（黑色素瘤53例、非小细胞肺癌53例、乳腺癌51例），每组患者随机采用A或B方案（A：替莫唑胺150 mg/（m2·d），d1～d7，d15～d21/28 d；B：替莫唑胺150 mg/（m2·d），d1～d7，d15～d21/35 d）。结果显示：总体疾病控制率26%，其中黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌的疾病控制率分别为32%、26%（2%CR）、20%，黑色素瘤、非小细胞肺癌中位生存时间为100 d和172 d，提示肿瘤的病理类型不同对替莫唑胺化疗的敏感性可能存在差异，原因可能与肿瘤的异质性有关，不同类型原发病灶的肿瘤，其转移瘤的生物特性都有可能与原发灶存在差异，而颅内转移病灶相对于颅外的转移病灶，所呈现出来的差异程度更为明显。黑色素瘤和非小细胞肺癌的脑转移疾病控制率较高，在延长生存期方面显现较好的前景。化疗周期的长短（28 d或35 d）对这三种疾病的控制率和神经系统的中位无进展生存期影响不大。不足之处为该研究中乳腺癌脑转移患者临床数据不详，不能评估其中位生存期。

2.2替莫唑胺联合其他药物：一些研究者尝试使用替莫唑胺联合其他细胞毒性药物以提高治疗效果。Christodoulou等［3］观察了32例替莫唑胺联合顺铂［替莫唑胺：150～200mg/（m2·d），d1～d5/28 d，顺铂：75 mg/（m2·d），d1/28 d］治疗脑转移瘤疗效，结果显示：疾病控制率47.2%，疾病进展时间2.9个月，中位生存期为5.5个月，3级以上不良反应＜10%。亚组分析提示非小细胞肺癌脑转移患者反应率较高。顺铂可能通过抑制基因转录降低烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶（alkylguanine-DNA alkltransferase，AGT）活性，延缓替莫唑胺导致的修复蛋白失活的恢复，提高联合作用。Fabio等［4］观察38例长春瑞滨联合大剂量替莫唑胺治疗复发或进展的脑转移瘤，结果显示：无病进展期1.9个月，中位生存期5个月，较以往单药标准剂量替莫唑胺的治疗效果无明显改善。上述研究显示替莫唑胺联合其他化疗药物治疗脑转移瘤安全有效，耐受性较好，但局控率和中位生存期无明显改善，对部分病理类型（如非小细胞肺癌）患者有潜在获益，仍需进一步深入研究。

2.3替莫唑胺联合放疗：理论上脑转移瘤和其他部位的恶性转移瘤对化疗有相似的敏感性，而临床上脑转移瘤表现出对化疗药物抗拒的原因，除了肿瘤的异质性之外，血脑屏障的存在也是重要的原因之一。脑转移瘤在进行全脑放疗后，50%以上的患者能减轻症状，但是，受限于正常脑组织的耐受剂量，特别是当脑转移病灶靠近脑干等重要部位时，考虑到危及器官的放射损伤，实行放疗时往往达不到所需剂量，影响了疾病的控制率。脑转移瘤对血脑屏障有一定破坏，而放射线作用于脑组织时，可进一步导致血脑屏障功能下降甚至丧失，使颅内转移灶的血药浓度达到较高水平。替莫唑胺可有效透过血脑屏障，因此替莫唑胺联合全脑放疗有进一步提高疗效的可能，成为近年来的研究热点。Gamboa-Vignolle等［5］报道了28例替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤的疗效，随访至140 d时，放疗联合替莫唑胺组有96.4%的患者神经系统症状得到改善或消失（单纯放疗组70.4%，P=0.012），客观缓解率为78.6%（对照组为48.1%，P=0.005），表明联合治疗方案较单纯全脑放疗，提高了反应率，明显改善患者生存质量。Schild等［6］对比了替莫唑胺联合全脑放疗与单纯放疗治疗黑色素瘤脑转移的疗效，联合治疗的中位生存期为4.3个月（单纯放疗3.8个月，P=0.5），结果表明接受替莫唑胺同步放疗者有生存获益趋势。在非小细胞肺癌脑转移瘤方面，研究显示替莫唑胺化疗同步放疗客观缓解率达到37.5%，中位生存期为8个月，患者耐受良好［7］。研究报道的各项指标各异，可能与纳入研究的病种不同有关。Meng［8］就国外替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤随机对照试验进行了Meta分析，纳入9个随机对照试验，共1582例患者，结果表明替莫唑胺联合放疗的客观缓解率较单纯放疗在统计学上有显著差异（P=0.009）；而6个月、12个月、18个月、24个月的生存率以及中枢神经系统相关的病死率均无统计学差异。Minniti［9］的一项有关替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的研究得到联合治疗能显著改善患者的神经症状，且无严重的毒性反应发生。表明替莫唑胺联合全脑放疗有较高的客观缓解率，且可能有助于改善患者的神经功能。近年来，国内有关替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的临床研究［10］和荟萃分析［11］亦显示有助于提高患者近期疗效。

替莫唑胺联合放疗同时也伴随着轻到中度不良反应的发生。一项替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的荟萃分析显示，放疗联合替莫唑胺组的客观缓解率是放疗组的1.55倍（P=0.003），同时血液学不良反应（3～4度骨髓抑制）的发生率是单放组的2.47倍（P=0.008），两组胃肠道不良反应发生率相当（P=0.14），未观察到肝肾功能的损伤，骨髓抑制和胃肠道反应经对症治疗后均能得到控制，提示替莫唑胺联合全脑放疗有效地改善了客观缓解率，但同时也增加了血液学不良反应［12］。上述研究表明替莫唑胺联合全脑放疗在提高客观缓解率和改善神经系统功能方面具有优势，同时增加了血液学不良反应，在延长生存期方面的作用仍存在争议，在使用替莫唑胺联合同步放疗治疗脑转移瘤时，需定时复查和防治，避免严重不良反应的发生。

报道提出放射线具有增加血脑屏障通透性的作用，全脑照射30 Gy后血脑屏障通透性达最高，提示全脑常规照射30 Gy后可能为最佳化疗时机［13］。此外，增加替莫唑胺治疗时间或累计剂量有望减少AGT介导的DNA的修复，从而增强替莫唑胺的抗肿瘤活性。因此替莫唑胺联合全脑放疗后序贯替莫唑胺辅助化疗理论上有进一步提高疗效的可能。研究表明使用替莫唑胺同步放化疗后序贯6周期辅助化疗［替莫唑胺：150～200 mg/（m2·d），d1～5/28 d］，中位生存期为12～13个月，患者生存质量可获得显著提高（P＜0.0001）［14-15］。同样，杨妤等［16］报道替莫唑胺联合全脑放疗后序贯6周期辅助化疗治疗肺癌脑转移瘤的近期治疗有效率90.6%，其中完全缓解率28.1%（9/32），部分缓解率62.5%（20/32），中位总生存时间为9.2个月，中位无疾病进展时间为6个月，1年生存率21%。Tom Mikkelsen等［17］在一项前瞻性研究中，探讨了替莫唑胺联合全脑放疗的最大适宜剂量为95 mg/m2，患者的平均中位生存期仅为4.1个月，与传统化疗剂量（75 mg/m2）相比，增加用药剂量未能有效延长患者生存期。上述研究提示增加用药剂量或者替莫唑胺联合全脑放疗后序贯辅助化疗可显著改善生活质量且近期有效率高，而是否有效地延长患者生存时间仍有待进一步的研究。

3　替莫唑胺耐药性研究及解决策略

肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药是造成脑转移瘤化疗失败的主要原因之一。目前研究替莫唑胺耐药机制主要为甲基鸟嘌呤甲基转移酶（methyl guanine methyl transferase，MGMT）的表达。MGMT作为一种DNA修复蛋白，能将06-meG上的烷基加合物移除到AGT活性部位，即第145位的半胱氨酸残基上，使细胞DNA得到修复，成为肿瘤耐受烷化剂药物的主要原因。另外，错配修复（mismatch repair，MMR）和碱基切除修复（base excision repair，BER）亦是肿瘤细胞对替莫唑胺耐药的机制。MMR蛋白具有识别DNA损伤并诱导细胞凋亡的功能，一方面能消除突变细胞继续生长形成癌细胞，另一方面，细胞MMR的功能完整性影响着细胞对一些抗肿瘤药物的敏感性，MMR蛋白缺失的肿瘤细胞易出现对替莫唑胺耐受性。BER途径是去除氧化，甲基化碱基和修复DNA单链断裂的最主要途径，对维持基因组的稳定及抑制肿瘤发生等生理过程有重要作用。目前研究和应用降低替莫唑胺耐药性的方法主要有：①改进替莫唑胺治疗方案或应用AGT抑制剂以消耗AGT［14，15，18］；②联合应用MGMT抑制剂06-（4-bromothenyl）guanine （Lomeguatrib，PaTrin-2），除直接抑制MGMT蛋白的活性外，还可作为06-meG的替代物消耗MGMT［19-20］；③开发不被MGMT修复的替莫唑胺类似物，Stevens等［17］已合成相关的类似物并证实了此类化合物不被MGMT修复，这类化合物在进一步的临床前研究；④联合应用BER抑制剂。大量的体内外实验［21-22］报道抑制BER通路中的关键酶PARP可以增加替莫唑胺的细胞毒作用，特别对06-meG被MGMT修复或MMR耐受的肿瘤细胞作用更强。

4　展 望

替莫唑胺单药、联合用药或联合放疗治疗脑转移瘤已逐渐广泛应用于临床，有较高的客观缓解率，改善神经系统症状，在一定程度上延长患者生存期和提高生存质量，无严重的不良反应，患者多大可以耐受。脑转移瘤异质性大，不同原发灶的转移瘤对各种治疗的反应存在差异，另外，患者的年龄，KPS评分，转移灶的数目以及是否存在颅外转移，均影响的患者的治疗效果，个体化综合治疗尤为重要。临床中慎重选择可能的获益人群，以确保患者在疾病状态、功能状态中获得最佳治疗效果。优化替莫唑胺的剂量时间表、与放射治疗联合治疗模式、寻找更多有效地减少耐药或解决耐药问题的策略，延长脑转移瘤患者的生存期，改善生活质量，有可能成为今后研究热点之一。

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Research-progression of Temozolomide in Brain Metastasis

WEI Yan， ZHAO Shan-lin
（Department of Medical Oncology， the Eighth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Guigang People′s Hospital， Guigang 537100， China）

Brain metastases are most common intracranial malignant tumors in adults， with the progress of tumor treatment means， the better curative effect of malignant tumor and the longer survival time， the incidence of brain metastases increase. That will be serious impact on quality of life. Treatment of brain metastases is limited， radiation therapy is the traditional one. As a new generation of alkylating agent temozolomide， which show antitumor effects by through the blood-brain barrier， widely used in the treatment of glioma. In recent years attempts to using temozolomide therapy metastatic cancer also effective. This paper summarize using temozolomide in the treatment of brain metastases.

Temozolomide； Brain metastasis； Efficacy

R739.41

A

1671-8194（2015）26-0041-03

广西贵港市科学研究与技术开发计划（合同项目：贵科攻1305016）