王薇，王露，郭丹，索琳娜，张微

（中国医科大学附属第四医院内分泌科，沈阳110005）

利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者MDA、GSH-Px水平的影响

王薇，王露，郭丹，索琳娜，张微

（中国医科大学附属第四医院内分泌科，沈阳110005）

Liraglutide′s Effecton the LevelofMDAand GSH-Px in Obesity Type 2 Diabetic Patients

选取血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病（T2DM）患者40例，患者均知情同意并签署知情同意书。随机分为利拉鲁肽组（试验组）及甘精胰岛素组（对照组），比较2组患者用药前后血糖、体质量、丙二醛（MDA）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的水平。结果发现，2组患者用药后血糖均下降，但试验组体质量、MDA下降及GSH-Px增加较对照组明显（P＜0.05）。因此认为，对于肥胖T2DM患者，利拉鲁肽不仅能有效控制血糖、减轻体质量，而且能降低氧化应激水平。

利拉鲁肽；肥胖；2型糖尿病；丙二醛；谷胱甘肽过氧化物酶

近年来肥胖2型糖尿病（type 2 dialetic patients，T2DM）患者发病率呈逐年增加的趋势，该疾病严重影响患者的生活质量，对患者的健康甚至生命构成极大的威胁。越来越多的研究表明［1，2］，肥胖T2DM患者治疗不仅需要血糖达标、减轻体质量，而且强调改善机体氧化应激状态，进一步延缓糖尿病并发症的发生发展。目前降糖药物种类很多，一定程度上能有效控制血糖，但多数药物对肥胖T2DM患者的综合治疗不理想。利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）类似物，许多临床试验已证实［3～5］，它可有效控制T2DM患者的血糖，减轻患者体质量，但目前国内关于其抗氧化应激作用研究很少。本研究选择40例血糖控制不佳的肥胖T2DM患者，随机均分为2组，分别给予利拉鲁肽及甘精胰岛素治疗，在对患者体质量、血糖等指标研究基本上进一步分析2组患者氧化应激水平。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2013年至2014年我院内分泌科住院的血糖控制不佳的肥胖T2DM患者40例，患者均知情同意并签署知情同意书。随机均分为2组：利拉鲁肽组（试验组）及甘精胰岛素组（对照组）。纳入标准：体重指数（body mass index，BMI）≥28 kg/m2，诊断均符合1999年WHO制定的T2DM诊断标准。所有研究对象均排除以下情况：急性脑梗死、心肌梗死；严重肝功能异常（谷丙转氨酶及谷草转氨酶超过正常上限的2.5倍以上）；严重肾功能异常（肌酐超过正常上限）；严重消化道疾病；甲状腺髓样癌既往史或家族史；2型多发性内分泌肿瘤综合征。

1.2 材料

丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，血糖试剂盒购自贝克曼库尔特实验系统有限公司，HbA1C试剂盒购自上海华臣生物试剂有限公司。

1.3 方法

所有研究对象在饮食及运动基础治疗上，试验组给予利拉鲁肽治疗，第1周起始剂量为0.6 mg，1次/d皮下注射，观察患者有无恶心呕吐、腹泻等消化道症状，如无不良反应或轻微不良反应可以耐受者，第2周改为1.2 mg/d，第3周改为1.8 mg/d，持续治疗到第12周，若症状严重不能耐受者，维持0.6 mg/d，症状缓解再按上述原则加量，若患者应用利拉鲁肽未达到最大剂量1.8 mg/d，血糖控制达标则不继续加量。对照组给予甘精胰岛素治疗，根据空腹血糖水平给予起始剂量及调整胰岛素剂量。治疗前后，测量研究对象的体质量，同时在研究对象空腹状态下抽取肘正中静脉血进行相关检测，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（postprandial blood glucose，PBG），高效液相层析法测定HbA1C，硫代巴比妥酸比色法测定MDA，二硫代硝基苯甲酸比色法测定GSH-Px，操作严格按试剂盒说明进行。

1.4 统计学分析

2 结果

治疗12周后，2组患者血糖、MDA降低，GSH-Px增加，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。试验组体质量明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），但对照组体质量治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组MDA下降及GSH-Px增加较对照组明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。而2组患者血糖下降比较无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 2组患者治疗前后指标比较（

1）与同组治疗前比较，P＜0.05；2）与对照组治疗后比较，P＜0.05.

体质量（kg）PBG（mmol/L）FPG（mmol/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组82.7±6.4 78.6±8.21）9.46±2.32 6.83±1.561）13.38±3.20 10.34±2.121）对照组82.1±5.8 81.8±6.1 9.28±2.64 6.72±2.081）14.76±3.42 10.82±2.361）组别HbA1C（%）MDA（nmol/mL）GSH-Px（活力单位）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组9.6±1.2 7.8±1.511）1 006.8±96.7 687.2±92.41），2）101.5±9.8 148.6±8.71），2）对照组9.4±1.3 7.9±1.21）1 028.2±97.6 832.3±90.51）99.6±10.7 121.4±7.61）组别

3 讨论

近年来氧化应激成为糖尿病研究的热点，研究表明［6］，降低氧化应激的水平可以进一步延缓糖尿病并发症的发生与发展。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内产生过多的高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基，氧化程度超出氧化物的清除能力，引起氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。氧化应激中活性氧基团具有高度反应性，在实验中很难直接检测，常检测的指标是活性氧基团与脂质氧化反应后的产物，如MDA是多不饱和脂肪酸过氧化物的降解产物，它可以引起蛋白质核酸脂类发生交联，导致生物膜变性、细胞突变、衰老或死亡。GSH-Px是机体内一种重要的过氧化物分解酶，具有清除过氧化物，调节前列腺素合成等作用，常用于评价机体抗氧化能力［7］。

利拉鲁肽作为GLP-1类似物，以葡萄糖依赖的形式刺激体内胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的释放，从而控制血糖，几乎很少发生低血糖，同时它通过减慢胃排空、促进饱食感、抑制食欲等而减轻体质量［8，9］。Shiraki等［10］在体外细胞实验中发现，利拉鲁肽可以抑制蛋白激酶C、NADPH氧化酶、NF-κB信号通路，促进过氧化氢酶、GSH-Px表达，从而减轻氧化应激效应。Hendarto等［11］对链脲霉素所致1型糖尿病大鼠进行利拉鲁肽治疗研究，发现治疗后的1型糖尿病大鼠血糖及体质量无明显变化，但是体内氧化应激水平明显改善，由此推测，利拉鲁肽可能具有改善糖尿病患者体内氧化应激的直接效应，该效应并不依赖于糖脂毒性的改善。

本研究结果发现，治疗12周后，2组患者FBG、PBG、HbA1c明显下降（P＜0.05），均表现出良好的降糖效果。试验组患者体质量与治疗前明显减轻（P＜0.05），但对照组体质量与治疗前比较无明显下降，体现利拉鲁肽降低体质量的优势。与治疗前比较，2组MDA含量均降低（P＜0.05），GSH-Px含量均增加（P＜0.05），提示2组患者体内氧化应激水平均得到改善，但与对照组比较，试验组改善更明显（P＜0.05）。

综上所述，利拉鲁肽不仅能有效改善患者血糖、体质量，而且能降低氧化应激水平，但此次研究病例数较少，且随访时间相对较短，今后需要积累病例，深入了解利拉鲁肽氧化应激效应机制，为糖尿病及其并发症的治疗提供依据。

［1］殷松楼，周冬梅，奚珏，等.2型糖尿病患者氧化应激指标的变化［J］.徐州医学院学报，2010，30（1）：63-64.

［2］赵彦，孙桂香.氧化应激与单纯性肥胖及2型糖尿病的关系［J］.天津医药，2010，38（5）：442-443.

［3］王镁，于世家，刘松岩，等.利拉鲁肽治疗93例超重或肥胖2型糖尿病患者的随访观察［J］.国际内分泌代谢杂志，2013，33（5）：289-292.

［4］朱雅静，朱立勤.利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者代谢及炎症指标的影响［J］.中国慢性病预防与控制，2014，22（1）：88-89.

［5］江柳，文重远.利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病的临床疗效观察［J］.医学综述，2013，19（22）：4182-4184.

［6］戴青原，综述，郭涛，等.氧化应激与糖尿病及动脉粥样硬化研究进展［J］.心血管病学进展，2013，34（5）：664-668.

［7］张孝侠，李永华.氧化损伤与糖尿病发病的相关性［J］.中国热带医学，2013，13（5）：611-613.

［8］夏景义.利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病12例疗效分析［J］.吉林医学，2013，34（4）：679-680.

［9］李春君，于德民，于佩，等.利拉鲁肽对血糖控制不佳的腹型2型糖尿病患者的疗效［J］.中华糖尿病杂志，2012，4（12）：747-749.

［10］Shiraki A，Oyama J，Komoda H，et al.The glucagon-like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF-alpha-induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells［J］.Atherosclerosis，2012，221（2）：375-382.

［11］Hendarto H，Inoguchi T，Maeda Y，et al.GLP-1 analog liraglutide protects against oxidative stress and albuminuria in streptozotocininduced diabeteic rats via protein kinase A-mediated inhibition of renal NAD（P）H oxidases［J］.Metabolism，2012，61（10）：1422-1434.

（编辑 武玉欣）

R587.1

A

0258-4646（2015）01-0084-03

王薇（1986-），女，医师，本科. E-mail：wangwei303175923@163.com

：2014-09-08

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