常保超，陈卫东*，张 燕，毕娅欣，刘 磊，张继强

(1.蚌埠医学院第一附属医院肾病科，安徽蚌埠 233000;2.蚌埠医学院第一附属医院内分泌科，安徽蚌埠 233000)

糖尿病肾病 (Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病 (Diabetes mellitus，DM)最常见严重并发症之一，是导致糖尿病患者死亡的重要原因。糖尿病肾病发生发展的机制不明，目前研究认为与糖代谢紊乱、血流动力学改变、细胞因子以及遗传背景等多种因素综合作用有关［1］。近年来炎症反应在糖尿病肾病中的作用逐渐受到人们的重视，因此，针对炎症反应进行干预已成为治疗及防治糖尿病及其并发症的关键［2］。雷公藤多苷具有免疫抑制和抗炎作用，可通过抑制炎症反应，达到抗增殖的目的，改善肾小球损伤，延缓糖尿病肾病进展［3］。黄芪是“扶正固本、补益中气”的常用中药，具有补气升阳的功效，具有很好的调节免疫及抗氧自由基、保护肝脏、降低尿蛋白及改善肾功能的功效［4］。本实验旨在探讨炎症反应与2型糖尿病肾病的关系及雷公藤多苷联合黄芪颗粒治疗2型糖尿病肾病患者尿蛋白和延缓肾脏损害的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年6月至2013年12月在我院肾病科及内分泌科住院及门诊治疗的2型糖尿病肾病患者72例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，且尿蛋白定量≥2.0 g/24 h，血肌酐水平在正常范围，患者依从性好，并知情同意。排除合并心、肝、肾原发病变和自身免疫疾病所致的尿蛋白异常，严重高血压，且难以控制者，活动性肝炎者，近1月内出现严重感染者，近6月内出现脑梗死或脑出血、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等严重心脑血管事件的患者。将符合条件的糖尿病肾病患者按入院顺序随机分成以下3组，常规治疗组24例，其中男15例，女9例，年龄39～69岁，平均 (56.60±9.00)岁，糖尿病病程5～16年，平均 (10.79±3.60)年;雷公藤多苷治疗组24例，其中男17例，女7例，年龄43～70岁，平均(56.38±7.44)岁，糖尿病病程6～17年，平均(11.92±3.12)年。雷公藤多苷联合黄芪颗粒治疗组24例，其中男14例，女10例，年龄44～69岁，平均 (54.14±7.13)岁，糖尿病病程6～18年，平均 (11.72±3.62)年。

1.2 治疗方法 3组患者均给予常规降糖 (胰岛素或口服降糖药物)、控制血压、血脂等治疗，控制血糖 (空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L)、血压稳定在140/90 mmHg范围以内。雷公藤多苷治疗组给予雷公藤多苷 (10 mg/片，上海复旦复华药业有限公司，药准字号Z31020415)60 mg/d，分3次口服;雷公藤多苷联合黄芪颗粒治疗组采用雷公藤多苷片60 mg/d，分3次口服，黄芪颗粒 (4 g/袋，四川百利药业有限责任公司，药准字号20003380，无蔗糖型)，4 g/次，2次/d，维持治疗12周。服药期间观察有无严重感染及 (2周、6周、12周)检测肝功能、血常规，如出现明显肝功能异常 (丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶超过正常值上限2倍者)或外周血白细胞降低＜3.0×109/L，严重感染给予停药观察，退出实验。

1.3 观察指标 分别于随访点记录患者血压、血糖、24 h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、丙氨酸氨基转移酶、C反应蛋白 (CRP)、血白细胞等检查指标，并留取血标本离心血浆－80℃冰箱保存，ELISA法检测血浆炎症因子单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)。详细记录随访过程中不良事件 (丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶超过正常值上限2倍者)，胃肠道反应 (恶心、呕吐等)，血白细胞降低等并发症。不良事件出现后需分析是疾病本身还是治疗药物所致。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件进行统计学分析，计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间比较采用t检验，相关性分析采用两变量间直线相关分析 (Pearson)。

2 结果

2.1 一般情况比较 符合入组条件糖尿病肾病患者共72例，常规治疗组24例，失访2例，到达随访终点共22例。雷公藤多苷治疗组24例，随访中1例因不良事件退出，2例失访，到达随访终点21例;雷公藤多苷联合黄芪颗粒治疗组24例，无因不良事件退出随访，失访2例，到达随访终点列入疗效分析22例;入组时3组患者年龄、性别分布、病程无统计学差异。

2.2 3组患者生化指标及炎症因子水平比较 入组时3组患者收缩压、舒张压、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、空腹血糖、炎症因子无统计学差异。治疗12周后3组患者血C反应蛋白、单核细胞趋化因子-1、转化生长因子-β1水平较治疗前出现明显下降 (P＜0.05或P＜0.01)，雷公藤多苷联合黄芪颗粒治疗组下降更为明显，与常规治疗组及雷公藤多苷治疗组比较，差异有统计学意义 (P＜0.01);3组治疗后血白蛋白及24 h尿蛋白水平较治疗前改善，雷公藤多苷联合黄芪颗粒治疗组及雷公藤多苷治疗组较前改善比较，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，而雷公藤多苷联合黄芪颗粒治疗组改善更明显;3组治疗前后的血肌酐、尿素氮水平比较，差异无统计学意 (P＞0.05)见表1，表2。

表1 3组患者治疗前后尿蛋白定量及生化指标比较Tab.1 Comparison of 24 h urinary protein and biochemical indexes in patients with diabetic nephropathy before and after treatment

表2 3组患者治疗前后炎症因子水平变化Tab.2 Comparison of serum inflammatory factors levels in patients with diabetic nephropathy before and after treatment

2.3 相关性分析 炎症因子与肾脏损伤指标24 h尿蛋白定量相关性分析，CRP与24 h尿蛋白 (r=0.451，P＜0.01)，MCP-1与 24 h尿蛋白 (r=0.535，P ＜0.01)、TGF-β1与 24 h尿蛋白 (r=0.501，P＜0.01)，说明炎症因子水平与尿蛋白定量成正相关。

2.4 不良反应 雷公藤多苷治疗组1例患者出现白细胞降低退出观察，3例出现肝功能损伤，给予保护肝脏药物 (甘草酸二胺胶囊)应用后恢复正常，未退出观察，2例患者出现恶心、胃肠道不适症状，3 d后自行缓解未退出观察。雷公藤多苷联合黄芪颗粒治疗组1例出现肝功能损伤，给予药物(甘草酸二胺胶囊)治疗后恢复正常范围。

3 讨论

近年来炎症在糖尿病肾病中的作用受到人们的重视，众多炎性细胞因子、趋化因子 (MCP-1)、和生长调节因子 (TGF-β1)［5］、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶及组织抑制因子等相互作用，扩大了炎症的级联反应，促进糖尿病肾病的进展，因此糖尿病肾病被认为是一种慢性免疫炎症性疾病。糖尿病肾病大量蛋白尿发生的重要病理生理机制是在高糖状态、血流动力学异常及免疫炎症反应基础上，出现的肾小球基膜、足细胞结构及其功能的改变［6］。尿蛋白的程度反应糖尿病肾病肾损伤的严重程度，是预测糖尿病肾病患者进入终末期肾病的独立危险因素，大量临床研究证实大量蛋白尿与肾小球滤过功能快速下降有关，并且导致肾小球硬化加重［7］。因此，尿蛋白水平是预测糖尿病肾病远期预后的重要临床指标。目前糖尿病肾病的治疗，多采用ACEI/ARB及积极控制血压改善血流动力学因素，控制血糖改善代谢状态，可以降低患者微量尿蛋白的排出，延缓病变进展速度，但对于糖尿病肾病大量蛋白尿患者，疗效欠佳。

近年来针对糖尿病肾病的免疫炎症发病机制，大量动物实验采用免疫抑制剂霉酚酸酯、来氟米特、雷公藤多苷等对糖尿病肾病大鼠进行干预取得较好效果［8］。张勇军等研究雷公藤多苷可以通过减轻糖尿病肾病大鼠的蛋白尿和肾小球硬化从而达到较好的肾脏保护作用，其机制可能与雷公藤多苷减轻肾组织中的炎症反应有关［9］。郝丽等研究雷公藤多苷具有减轻糖尿病肾病蛋白尿，保护及修复糖尿病肾病大鼠足细胞病变的作用，其机制与其上调nephrin和podocin蛋白的表达有关［10］。作者前期研究得出，糖尿病大鼠肾组织MCP-1表达较对照组显著增强，雷公藤多苷在糖尿病肾病大鼠中可能通过下调MCP-1水平来缓解肾组织病理改变，从而发挥肾脏保护作用［11］。同时作者研究提示雷公藤多苷可延缓肾组织纤维化，其机制可能与雷公藤多苷抑制促纤维化细胞因子TGF-β1及下游细胞因子Gremlin的表达，上调抗纤维化因子BMP-7的表达相关［12］。

传统医学认为糖尿病肾病属“消渴”、 “虚劳”、“水肿”，“关格”等范畴。治疗上多采用补益肝肾，滋阴潜阳;温补脾肾，利水消肿;补益肺胃，益气养阴;清利湿热，活血通络［13］;滋阴降火，化湿泄浊等。从药物配伍来看雷公藤多苷与黄芪联合既可以滋阴益气、活血通络又能祛风除湿，符合糖尿病肾病的病因病机。本实验随访12周3组患者症状均较前好转，尿蛋白定量、炎症因子CRP、MCP-1、TGF-β1较前降低，雷公藤多苷联合黄芪颗粒组较明显。治疗12周时3组患者血清白蛋白比较有统计学意义，雷公藤多苷联合黄芪颗粒组升高明显。对炎症因子MCP-1、TGF-β1、CRP与肾脏损伤指标24 h尿蛋白定量相关性分析说明炎症因子水平与尿蛋白定量成正相关，炎症反应参与糖尿病肾病发生发展，雷公藤多苷联合黄芪颗粒可通过抑制糖尿病肾病患者炎症反应，降低尿蛋白，保护肾脏。3组治疗前后肾功能指标血肌酐及尿素氮无明显变化，可能与随访时间短有关，有待进一步长期随访观察。雷公藤多苷临床应用的研究发现其主要的不良反应包括胃肠道反应 (恶心、呕吐、食欲不振、腹胀)，骨髓抑制 (白细胞减低)及肝功能损害等［14］。本研究雷公藤多苷与黄芪颗粒联合治疗组不良反应较雷公藤多苷治疗组减少，表明雷公藤多苷与黄芪颗粒联合应用可提高疗效，降低不良反应。

［1］吴 伟，朱章志，李 红，等.葛根素治疗早期2型糖尿病肾病的 Meta分析［J］.中成药，2013，35(7):1399-1406.

［2］Wada J，Makino H.Inflammation and pathogenesis of diabetic nephropathy［J］.Clin Sci(Lond)，2012，124(3):139-152.

［3］张慧兰，孙 伟，万毅刚，等.雷公藤多苷对糖尿病肾病模型肾小球损伤的影响［J］.中国中药杂志，2010，35(11):1460-1465.

［4］Wang Li M，Xue W J，et al.Meta-analysis of the clinical value of Astragalus membranaceus in diabetic nephropathy［J］.J Ethnopharmacol，2011，133(2):412-419.

［5］Shaker O G，Sadik N A.Transforming growth factor beta 1 and monocyte chemoattractant protein-1 as prognostic markers of diabetic nephropathy［J］.Hum Exp Toxicol，2013，32(10):1089-1096.

［6］葛永纯，谢红浪，李世军，等.雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的前瞻性随机对照临床试验［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2010，19(6):501-507，533.

［7］Ge Y，Xie H，Li S，et al.Treatment of diabetic nephropathy with Tripterygium wilfordii Hook F extract:a prospective，randomized，controlled clinical trial［J］.J Transl Med，2013，11(134):1-9.

［8］李广胜，曾 艳，李秋月，等.来氟米特与霉酚酸酯对糖尿病肾病大鼠的疗效比较［J］.华中科技大学学报:医学版，2012，42(6):647-650.

［9］张勇军，刘 冬，孙永苹，等.雷公藤多甙对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其可能的炎症机制［J］.广东医学，2013，34(17):2634-2636.

［10］郝 丽，潘梦舒，郑 云，等.冬虫夏草及雷公藤多甙对糖尿病肾病大鼠足细胞影响的实验研究［J］.中国中西医结合杂志，2012，32(2):261-265.

［11］张继强，陈卫东，张海峰，等.不同剂量雷公藤多苷对早期糖尿病肾病大鼠肾脏MDA、SOD及MCP-1表达的影响［J］.中华肾脏病杂志，2013，29(7):534-535.

［12］张 燕，常保超，陈卫东.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾组织转化生长因子β1、骨形成蛋白7及 Gremlin表达的影响［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2012，2(3):237-243.

［13］李 洁，杨洪涛，杨 波，等.益气养阴、活血通络法对糖尿病肾病(Ⅲ期 )中医证候及尿蛋白影响的研究［J］.中国中西医结合肾病杂志，2013，14(3):230-232.

［14］管 立.雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的研究进展［J］.中成药，2012，34(10):1986-1989.