涂建仁 董涵芝 付华珍 郑长福 王美鑑

慢性癌痛是一项严重影响患者生活质量的临床症状，因此，治疗癌痛是晚期肺癌综合治疗的重要环节之一。盐酸羟考酮缓释片(奥施康定)采用先进的Acro Contin技术，38%即释和62%缓释，双相释放和双相吸收，既能在1 h内快速起效，又能平稳持续镇痛达12 h，有益于长期且平稳的疼痛控制，故用于中度癌痛初始剂量滴定具有明显优势[1]。国外临床已广泛应用小剂量羟考酮控释片直接治疗中度疼痛患者，根据疼痛症状改善而调整剂量，跨越第2阶梯给药，避免了弱阿片类药物劣势，是快速有效治疗中度癌痛的纯阿片受体激动剂[2]。本研究观察小剂量盐酸羟考酮缓释片治疗晚期肺癌中度癌痛的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年4月至2014年4月我院经病理或细胞学确诊的60例晚期肺癌患者，入院时癌痛NRS评分4～6分，其中男性33例，女性27例，年龄45～70岁，中位年龄60岁，腺癌34例，鳞癌26例。预计生存期≥3个月，入院前1周内未使用强阿片类药物，无严重心、肝、肾功能障碍，能口服药物者，治疗前签署知情同意书。60例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组男性16例，女性14例，平均年龄(46.5±11.5)岁；肺腺癌16例，肺鳞癌14例。对照组男性17例，女性13例，平均年龄(47.5±10.5)岁；肺腺癌18例，肺鳞癌12例。2组一般资料差异无统计学意义。

1.2 治疗方法

治疗组：盐酸羟考酮缓释片(奥施康定10 mg/片，北京萌蒂制药有限公司)10 mg(整片吞服)、每12小时一次，若出现爆发痛，则使用盐酸吗啡片解救止痛，每24小时调整剂量，单次最大剂量20 mg，单日最大剂量40 mg，若需超出剂量则计为无效。对照组：盐酸曲马多缓释片(奇曼丁100 mg/片，北京萌蒂制药有限公司)100 mg、每12小时一次，若NRS>3分则调整剂量，每次增加剂量50 mg，单次最大剂量200 mg，单日最大剂量400 mg，如达最大剂量后疼痛缓解控制不佳则计为无效，改用盐酸吗啡片滴定，转换成强阿片缓释片(美施康定或奥施康定)控制癌痛。2组患者连续用药2周后评价疗效和安全性。2组用药期间均给予多潘立酮或酚酞片预防便秘、恶心等不良反应。

1.3 疗效观察

1.3.1 NRS评分 采用数字疼痛强度评分法(NRS法)记录用药前后疼痛程度的变化情况，并据此进行疗效评价：0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

1.3.2 起效时间 指患者癌痛经药物控制后达稳态(NRS评分≤3分，爆发痛<3次/天)的时间。

1.3.3 稳态剂量 患者癌痛达稳态时所用药物剂量。剂量换算公式[3]：10 mg奥施康定=20 mg吗啡=100 mg奇曼丁。

1.4 疗效判断标准[4]

完全缓解(CR)：癌痛完全消失，睡眠不受干扰；部分缓解(PR)：中度癌痛减轻为轻度疼痛，睡眠基本不受干扰；轻微缓解(MR)：NRS分值下降但仍为中度疼痛，睡眠仍受干扰；无效(NR)：癌痛无缓解。总的癌痛缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.5 统计学方法

计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用t检验，采用SPSS 18.0统计分析软件，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组癌痛控制疗效比较

治疗组有效率为93.33%(28/30)，对照组有效率为90.00%(27/30)，2组癌痛控制效果差异无统计学意义(P=0.335>0.05)(表1)，但奥施康定组完全缓解例数(10例)较奇曼丁组(7例)多，提示奥施康定更有利于控制患者癌痛。

表1 治疗组与对照组癌痛控制比较/例

2.2 2组起效时间

治疗组平均起效时间(1.36±0.56)天，对照组平均起效时间(1.93±0.92)天，2组比较差异有统计学意义(P=0.015<0.05)，提示奥施康定起效更迅速。

2.3 2组稳态时剂量强度比较

将2组所用药物都转换成吗啡剂量以便比较，治疗组稳态时剂量强度平均为(49.29±14.89)mg/天，对照组稳态时剂量强度平均为(63.70±25.44)mg/天，2组比较差异有统计学意义(P<0.001)，提示奥施康定滴定剂量更小。

2.4 2组治疗前后NRS比较

治疗组和对照组治疗前NRS分别为(5.12±0.54)分、(5.01±0.72)分，组间差异无统计学意义(P=0.879>0.05)，治疗后NRS分别为(2.24±0.52)分、(2.37±0.65)分，组间差异亦无统计学意义(P=0.502)。但2组组内治疗前后NRS比较，差异均有统计学意义(P<0.001)，提示2组治疗后癌痛均有明显控制，但2组治疗后癌痛评分比较无明显差异。

2.5 不良反应

按可能出现的不良反应如便秘、恶心呕吐、瘙痒皮疹、眩晕、嗜睡、呼吸抑制等症状观察记录，2组不良反应发生率无明显差异(表2)。

表2 治疗组与对照组不良反应比较(例，%)

3 讨论

1979年WHO提出疼痛定义：一种情绪上令人不快的主观感觉，是感受实际或潜在的组织损伤的知觉，是由感觉神经的活动与各种行为和心理因素之间相互作用所决定。2002年第10届国际疼痛大会(IASP)达成共识：疼痛是继血压、体温、呼吸、脉搏后第5大生命体征[4]。

目前全球每年有一千万新发癌症患者，肺癌发病率占5%以上，其中伴有癌性疼痛症状的患者又达70%以上，癌痛可从生理、心理、精神和社会等各个方面影响患者生活质量。因此，控制癌痛，可提高患者生活质量，从而有利于后续放化疗、生物靶向等治疗的进行。根据WHO提出的“三阶梯镇痛原则”，药物镇痛治疗是控制慢性癌痛的主要方法[5]。因弱阿片类药物存在“天花板效应”等劣势，WHO“三阶梯镇痛原则”针对中度疼痛的治疗在临床上常使部分患者不能获益。

2012年2月欧洲姑息治疗学会(EAPC)发表《阿片类药物癌痛治疗指南》首次明确提出，中度疼痛可直接采用低剂量吗啡或羟考酮进行初始治疗，把吗啡作为第二阶梯可选择药物，认为“镇痛效果与第二阶梯药物至少等效”，并把低剂量(每日剂量20 mg)羟考酮归属于第二阶梯药物[6]。

本研究设定小剂量(每日剂量≤40 mg)羟考酮是便于与奇曼丁剂量强度(每日剂量≤400 mg)相等。本研究表明，小剂量奥施康定在晚期肺癌中度癌痛治疗中，起效更快，且滴定剂量更少，无需频繁增加给药频次及给药剂量，若是癌痛加重，亦无需更换药物，直接增加药物剂量即可，患者依从性更高。

另有研究显示[7]，羟考酮控释片能够在缓解疼痛时治疗抑郁症，改善患者生活质量。

奥施康定最主要的不良反应是便秘、恶心呕吐等，但与奇曼丁相近，未出现嗜睡、呼吸抑制等严重不良反应，考虑与本研究中奥施康定采用小剂量有关，具有较好的安全性。

本研究表明，奥施康定是一种有效的治疗癌痛的阿片类药物，起效迅速，短期及长期疗效理想，不良反应少而轻，符合WHO三阶梯镇痛治疗原则，是治疗晚期肺癌中度癌痛的首选药物之一。

[1] Salzman RT,Roberts MS,Wild J,et al.Can a controlled-release oral dose form of oxycodone be used as readily as an immediate-release form for the purpose of titrating to stable pain control〔J〕.J Pain Symptom Manage,1999,18(4):271-279.

[2] Trescot AM,Glaser SE，Hansen H,et al.Effectiveness of opioids in the treatment of chronic non-cancer pain 〔J〕.Pain Physician,2008,11(2 Suppl):S181-S200.

[3] Gippsland Region Palliative Care Consortium Clinical Practice Group.Opioid Conversion Guidelines.2011.Available at: http://www.grpcc.com.au/wp-content/uploads/2014/01/GRPCC-CPG002_1.0_2011-Opioid-Conversion-Guidelines.pdf.

[4] Van Cleve L,Bossert EA,Savedra MC.Scientific inquiry:cancer pain in children:the selection of a model to guide research〔J〕.J Spec Pediatr Nurs,2002,7(4):163-165.

[5] 孙 燕，石远凯.临床肿瘤内科手册〔M〕.第4版.北京：北京人民卫生出版社,2008:257-264.

[6] Caraceni A,Hanks G,Kaasa S,et al.Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recommen-dations from the EAPC〔J〕.Lancet Oncol,2012,13(2):e58-e68.

[7] Shaiova L,Wallenstein D.Outpatient management of sickle cell pain with chronic opioid pharmacotherapy〔J〕.J Natl Med Assoc,2004,96(7):984-986.