曹进，严慎强，楼敏

1 病例介绍

患者女性，72岁，因“突发言语困难伴右侧肢体乏力4 h”于2012年3月14日经急诊入院。患者于4 h前（6∶00 am）醒来后发现言语困难，右侧肢体乏力，但仍可活动肢体，可步行，无头晕头痛，无恶心呕吐，无肢体抽搐，送至我院急诊。考虑“脑血管病”可能，启动“溶栓流程”。

既往史：2型糖尿病10余年，具体用药及血糖控制情况不详。否认高血压病、吸烟、饮酒等病史，否认家族遗传病史。

入院查体：急诊室：右上肢血压174/88 mmHg，左上肢血压168/80 mmHg，心率80次/分，体温36.9℃，呼吸20次/分，心肺腹查体无异常。神经系统查体：神志清，语言表达不能，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反射灵敏，双侧额纹对称，右侧鼻唇沟变浅，口角左歪，右侧肢体肌力4级，左侧肢体肌力5级，双侧肌张力正常，右侧巴氏征阳性，左侧巴氏征可疑阳性，腱反射正常，深浅感觉无异常，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分5分。

实验室检查：血常规：血红蛋白160 g/L，白细胞计数10.3×109/L，中性粒细胞56.2%，血小板164×109/L；心肌酶谱+生化：肌酸激酶69 U/L，葡萄糖16.78 mmol/L，肌酐52 μmol/L，尿素氮5.11 mmol/L；凝血谱：国际标准化比值1.09，活化部分凝血活酶时间25.6 s，血浆纤维蛋白原4.47 g/L，D-二聚体180 μg/L。

头颅多模式磁共振（2012-03-14，溶栓前）：左额叶及左侧脑室前角旁新发脑梗死，体积约4 ml；左侧颈内动脉狭窄，左侧中动脉M2段分支减少；左侧大脑中动脉供血区广泛低灌注，体积约40 ml，灌注加权像（perfusionweighted imaging，PWI）/弥散加权像（diffusion-weighted imaging，DWI）≥1.2，PWI-DWI（病灶体积差）≥10 ml；液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversionrecovery，FLAIR）示双侧皮层下及侧脑室旁多发对称性白质高信号改变；磁敏感序列未见出血（图1）。

入院诊断：脑梗死

左侧大脑中动脉供血区

大动脉粥样硬化性

动脉-动脉栓塞

左侧颈内动脉狭窄

2型糖尿病

诊疗经过：患者在急诊性MRI检查显示PWI/DWI≥1.2，PWI-DWI（病灶体积差）≥10 ml，DWI病灶体积＜70 ml，符合多模式影像指导下的超时间窗溶栓条件，收住入院拟行静脉溶栓治疗。入院后（11∶45 am）予重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗（5.3 mg静脉推注，47.8 mg持续静脉微泵60 min），同时予8 U胰岛素皮下注射控制血糖及质子泵抑制剂等治疗。静脉溶栓4 h后患者出现呕吐数次，为咖啡色胃内容物，查体：嗜睡，混合性失语，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反射存在，颏胸3指，右侧肢体肌力3级，左侧肌力5级，肌张力正常，NIHSS评分12分。复查凝血谱：国际标准化比值1.45，活化部分凝血活酶时间26.1 s，血浆纤维蛋白原0.30 g/L，D-二聚体675 μg/L；查胃液隐血试验3+。头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）（5∶45 pm）示左侧颞叶及顶叶脑内血肿，左额颞顶部硬膜下血肿，蛛网膜下腔出血（图2）。予氨甲苯酸0.3 g静滴及适度脱水降颅压治疗。7 d后神志转清，12 d后颈部CT血管成像（CT angiography，CTA）示：双侧颈总动脉分叉部混合斑块，左侧颈内动脉起始部重度狭窄。15 d后复查头颅CT示出血较前明显吸收。21 d后患者能简单对答，右上肢肌力2级，右下肢3级，右侧巴氏征阳性，左侧肢体正常，出院继续康复和口服药物治疗。出院嘱予阿托伐他汀稳定斑块，控制血压血糖等药物，转至当地医院康复。3个月后来我院门诊随访，可说出2～3字词语，理解无障碍，右侧肢体肌力3级，改良Rankin量表评分4分，Barthel指数45分。

出院诊断：左侧脑梗死伴出血转化

左侧颈内动脉狭窄

2型糖尿病

高血压3级 极高危组

上消化道出血

2 讨论

图1 患者溶栓前多模式磁共振检查

图2 溶栓后5 h头颅计算机断层扫描

远隔部位脑实质出血（remote parenchymal hemorrhage，PHr），指在远离症状责任缺血区，自身无明显缺血损伤的脑区出现单发或多发的脑出血。脑梗死静脉溶栓治疗后发生PHr的比例在1.3%～3.7%[1-3]。出血原因分为两类：系统性原因，如白血病及其他出血性疾病、肿瘤、血管炎、静脉窦血栓形成等；脑血管结构异常，如动静脉畸形或脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）[3]。最近，卒中治疗安全实施-国际卒中溶栓治疗登记（Safe Implementation of Treatment in Stroke International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）研究发现，梗死区内出血与心房颤动、NIHSS评分、CT血管高密度征、血糖升高或糖尿病有关，而PHr与女性、既往卒中病史和高龄有关[4]。随后研究者提出假说：PHr可能与CAA有关，因为CAA在高龄及女性人群中更常见，这正好与PHr的危险因素相同。CAA主要与自发性脑叶出血有关，但和缺血性脑梗死无关。如果缺血性脑梗死患者合并有CAA行静脉溶栓治疗，有可能发生与脑梗死区域无关的脑出血[4]。

脑白质高信号改变也是溶栓后出血的危险因素。一项多中心的回顾性研究发现，中重度的脑白质高信号患者溶栓后出血风险增加[5]，但其是否与远隔部位脑实质出血有关尚缺乏研究。脑白质高信号与既往脑微循环障碍所致的慢性损伤有关，可能增加血管破裂和出血风险；而卒中对内皮细胞和星形胶质细胞的损伤进一步破坏了血脑屏障。最新的一项有病理学证据的研究表明，脑白质高信号的分布是CAA的独立预测因素，甚至在不合并脑叶微出血（cerebral microbleeds，CMBs）的CAA亚组中仍有独立预测能力[6]。

本例患者为分水岭区脑梗死静脉溶栓后出现广泛远隔部位脑实质及硬膜下、蛛网膜下腔出血转化。患者溶栓前临床特点包括基线血糖高、弥漫性脑白质高信号病变、觉醒卒中，溶栓后复查凝血谱提示低纤维蛋白原血症。正如上文所述，脑白质高信号改变可能是患者溶栓后广泛出血的一个原因，另外，本例患者同时发生了低纤维蛋白原血症，近期研究显示溶栓6 h后纤维蛋白原浓度下降超过2 g/L是预测溶栓后出血的显著且独立因素[7]。

综上所述，弥漫的脑白质高信号改变可能增加静脉溶栓后出血转化的风险，其与梗死区外出血的关系需要更多的研究，而溶栓后纤维蛋白原的急剧下降可能提示了本患者出血转化的发生。

1 Wahlgren N. SITS-MOST investigators. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):an observational study[J]. Lancet, 2007, 369:275-282.

2 National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA for ischemic stroke[J]. Stroke, 1997, 28:2109-2118.

3 Trouillas P, von Kummer R. Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke[J]. Stroke, 2006,37:556-561.

4 Mazya MV, Ahmed N, Ford GA, et al. Remote or extraischemic intracerebral hemorrhage--an uncommon complication of stroke thrombolysis:Results from the Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register[J]. Stroke,2014, 45:1657-1663.

5 Neumann-Haefelin T, Hoelig S, Berkefeld J, et al. Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke[J]. Stroke, 2006, 37:2463-2466.

6 Thanprasertsuk S, Martinez-Ramirez S, Pontes-Neto OM, et al. Posterior white matter disease distribution as a predictor of amyloid angiopathy[J]. Neurology,2014.

7 Matosevic B, Knoflach M, Werner P, et al. Fibrinogen degradation coagulopathy and bleeding complications after stroke thrombolysis[J]. Neurology, 2013,80:1216-1224.