张幼林，冀瑞俊，王春娟，王拥军

大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）直接延续于颈内动脉（internal carotid artery，ICA）末端，位于Willis环之后，MCA狭窄或闭塞后由于无法通过初级侧支循环（Willis环）和眼动脉（ophthalmic artery，OA）代偿，此时软脑膜动脉（leptomeningeal anastomoses，LMA）开放和建立，提供代偿血流，为灌注缺乏区供血，成为主要的代偿方式，使得LMA有可能是缺血性卒中复发等不同预后的影响因素之一[1]。目前对不同LMA代偿途径行分析探讨的研究较少，本研究利用磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）评价MCA重度狭窄或闭塞患者不同途径LMA代偿情况，并对入组患者进行1年随访，探讨不同途径LMA代偿与患者预后的关系。

1 对象与方法

1.1 病例选择 本研究为前瞻性研究，选择2009年1月～2012年1月首都医科大学附属北京天坛医院神经内科住院治疗的单侧症状性MCA狭窄或闭塞病例。入组标准：①30 d内的缺血性卒中，包括脑梗死和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者[2-3]；②单侧MCA重度狭窄或闭塞（狭窄率70%～100%）[4]；③接受规范的抗栓治疗以及降脂治疗：阿司匹林、氯吡格雷或二者联合抗血小板治疗（包括超急性期动、静脉溶栓）等；④头磁共振成像（magnetic resonance imaging，M R I）或计算机断层扫描（co m p u te d tomography，CT）、MRA等影像资料完整；⑤病历资料完整并完成随访。

排除标准：①在住院期间或随访期内行任一血管再通手术治疗；②伴其他系统严重疾病者（随访期间发现者除外）；③非动脉粥样硬化性动脉狭窄；④对侧颅内大动脉及基底动脉中重度狭窄（狭窄率大于50%）；⑤经头MRI、心脏超声、心电图等证实为心房颤动或心源性栓塞；⑥同侧ICA中重度狭窄（狭窄率大于50%）导致的串联病变；⑦住院期间死亡或因家属放弃治疗而死亡。最终入组并完成随访患者为249例，其中男性174例，女性75例。

1.2 MRA评价MCA重度狭窄或闭塞及LMA的标准 头MRI及MRA影像均采用Siemens公司的Sonata 1.5T超导型磁共振扫描机。MRA采用的是3D-TOF法，MRA对MCA狭窄的诊断参照Samuels的标准，重度狭窄：血管管径减少＞70%或局限性血流信号消失[4]。①大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）途径LMA代偿：与对侧比较，同侧PCA主干增粗、分支增多、末梢延长，即P3段、P4段二者或其中之一增粗、延长；②大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）途径LMA代偿：与对侧比较，同侧ACA主干增粗、分支增多、末梢延长，即额底、额前内侧动脉增粗、延长[5]。针对特殊情况的处理：①同侧ACA或PCA出现中重度狭窄或闭塞，认为该动脉途径LMA代偿阴性；②患侧ACA由对侧发出时，等同于MCA狭窄或闭塞同侧发出；③虽有基底动脉（basilar artery，BA）、PCA狭窄或闭塞，但存在胚胎大脑后动脉，无论是单侧还是双侧，均认为病变同侧起源PCA，再根据与对侧对比评价LMA代偿情况。阅片由2名经MRA阅片培训的经验丰富的高年资神经内科医师承担MRA影像分析，分别统计LMA双途径LMA代偿病例60例（24.1%），ACA途径LMA代偿46例（18.5%），PCA途径LMA代偿60例（24.1%），无LMA代偿83例（33.3%）。左、右侧MCA受累基本一致（表1）。

2.2 不同途径LMA代偿组不良事件分布 随访1年中有17例缺血性卒中复发事件，复发率为6.83%。其中脑梗死15例、TIA 2例。脑梗死分布为：双代偿途径组1例、ACA代偿途径0例、PCA代偿途径组4例、无代偿组10例；而TIA分布为：双代偿途径组0例；ACA代偿途径组1例；PCA代偿途径组1例；无代偿组0例。共6例患者死亡，死亡率为2.4%，其中双代偿途径组0例、ACA代偿途径1例（1例心源性死亡）、PCA代偿途径组1例（1例肿瘤性死亡）、无代偿组4例（1代偿途径情况，如意见不统一时通过会商确定。根据LMA代偿情况，共分4组：无LMA代偿组、ACA途径代偿组、PCA途径代偿组、双途径代偿组。

1.3 缺血性卒中危险因素的定义 高血压诊断按照2004年中国高血压防治指南标准[6]；糖尿病诊断按照中国2型糖尿病防治指南（2007年版）的标准[7]；冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断按照心血管病诊疗指南解读标准[8]；吸烟的定义为每日吸烟不少于1支，连续1年以上；饮酒的定义为每周饮酒量折合酒精≥50 g。

1.4 随访 采用电话随访及来院复诊相结合，随访期限为1年，其中6个月及12个月分别随访1次，随访内容至少包括：脑梗死复发及TIA（确认为责任血管同侧受累）、脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、全因死亡，并记录以上不良事件的具体时间。

1.5 统计方法 采用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，对计量资料行正态性检验，符合正态分布的计量资料应用（s）来描述；计数资料用频数及百分比来描述，对预后等计数资料组间比较采用Kaplan-Meier乘积极限法，P＜0.05提示差异具有显著性；并对差异有显著性的组别进行组内两两比较。合并后的二分类计数资料采用χ2检验，P＜0.05提示差异有显著性。

表1 全部患者基本特征

2 结果

2.1 患者一般资料 资料完整并最后完成随访的共249例患者，年龄28～82岁，平均（57.63±11.57）岁，脑梗死患者216例（86.7%），TIA患者33例（13.3%）。MCA闭塞122例（49.0%），MCA重度狭窄127例（51.0%）。其中男性174例（69.9%），年龄（56.01±11.61）岁；女性75例（30.1%），年龄（61.39±10.63）岁。合并危险因素由高到低依次为：高血压病、吸烟、饮酒者、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病。例心源性死亡、3例不明原因死亡）。而在随访中4个代偿途径组均无脑出血事件发生。在无代偿组中缺血性卒中复发、全因死亡及总事件方面均最多，而在双代偿途径组中缺血性卒中复发、全因死亡及总的不良事件最少（表2）。

2.3 不同途径LMA代偿组间不良事件的对比 在4组不同途径LMA代偿组间，缺血性卒中（χ2=7.824、P=0.0497）、总的不良事件（χ2=11.238、P=0.011）等预后存在显著差异。进一步组内两两对比发现：在缺血性卒中方面无代偿组与双代偿途径组间差异存在显著性，P为0.022，而组内其他两者之间差异无显著性。在总事件方面：无代偿组与双代偿途径组、无代偿组与ACA代偿途径组之间差异存在显著性，P值分别为0.004和0.04，而组内其他两者之间差异无显著性。将单途径代偿组及双代偿途径组合并为有代偿组，并与无代偿组对比分析：有代偿组与无代偿组在缺血性卒中、总事件等方面差异存在显著性（P值分别为0.021和0.003），而两组间脑出血、全因死亡等差异未见显著性（图1～2）。

3 讨论

评价症状性MCA粥样硬化狭窄或闭塞患者LMA的方法众多，数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）为金标准，可直接显示LMA是否存在、血流方向、代偿范围及程度等，检测LMA有绝对优势，但属有创检查，存在一定的技术难度，费时且有并发症，目前不适宜普遍推广[9]。MRA具备无创、安全、简单、成像时间短等优势，3D-TOF法最为常用，但是，LMA这种血管吻合非常细小，3D-TOF MRA无法对其直观观察、评价，通过观察MCA狭窄或闭塞患者MRA影像，发现病变同侧ACA，PCA较对侧血管增粗，分支增多，末梢延长等，称之为“偏侧优势”，间接代表了MCA狭窄或闭塞时有效LMA形成；通过对MRA与DSA的比较，发现“偏侧优势”对DSA出现丰富LMA的阳性预测值为99.9%[5，10]。通过对“偏侧优势”进行分级研究，已经被广泛应用于临床研究。其他的评价方法包括CT血管造影、灌注CT、动态CT血管造影、动脉自旋标记、经颅多普勒等，但动态CT血管造影在目前被认为是无创检查中最具优势的评价方法[11-13]。

表2 不同代偿途径各不良事件分布情况

图1 不同途径代偿患者缺血性卒中复发比较

图2 不同途径代偿患者总事件的比较

有联合经颅多普勒（transcranial Doppler sonography，TCD）及MRA的研究发现：存在ACA来源或ACA和PCA双重来源的LMA代偿者，发病21 d时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分改善良好，而无代偿或仅通过PCA源LMA代偿者改善不明显，提示了LMA代偿重要性，同时说明MCA狭窄时ACA代偿较PCA代偿更为重要[14]。华法林和阿司匹林治疗症状性颅内疾病的研究组分析：在287例颅内动脉狭窄的患者中（84例为MCA狭窄或闭塞），侧支循环良好者与侧支循环差者相比，缺血性卒中发生的危险比：单变量分析时为4.36，多变量分析时为4.78[1]。良好的LMA代偿可以改善脑梗死患者急性期功能：改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分降低或mRS评分小于2的比例、NIHSS评分，减小了梗死面积，扩大急性期错配面积、减小24 h后梗死面积扩展等[15]。Ashfaq Shuaib[9]在通过对不同研究结论的再分析后认为：在脑内主要大动脉闭塞后数小时内侧支循环可以稳定脑组织血流，增加和维持LMA代偿血流是急性脑梗死一个潜在的治疗靶点。在MCA狭窄或闭塞时LMA可以提供一定的前向血流，维持缺血组织（皮层）的部分血供，避免部分缺血半暗带组织进展为不可逆性细胞死亡阶段；近期研究表明，在前循环梗死的静脉溶栓患者中，良好侧支循环患者3个月mRS评分0～2分比例显著高于对照组，优势比（odds ratio，OR）为9.3，95%可信区间（confidence interval，CI）为2.4～35.8[16]。而基于量化的Careggi Collateral Score评分系统[17]，亦能很好预测前循环脑梗死3个月预后，并被推荐为血管内治疗患者预后良好的评价工具。良好的侧支循环具有有效的保护作用。所以，对伴MCA狭窄或闭塞的脑梗死患者动静脉溶栓前，对LMA代偿状况进行充分的评价就显得尤为重要。本组病例中，与无LMA代偿组相比，存在LMA代偿的症状性MCA狭窄或闭塞患者1年内缺血性卒中、总的不良事件复发明显减少；在全因死亡方面，虽未达统计学意义，但LMA代偿病例组亦高于无LMA代偿组，双途径LMA代偿有益作用更为明显。

虽有借助TCD研究证实双途径LMA代偿功能预后优于无LMA代偿[14]。但到目前为止还没有专门针对MCA狭窄或闭塞后基于MRA评价不同途径或程度的LMA对同侧缺血性脑血管病复发或死亡影响的临床研究。症状性MCA粥样硬化狭窄或闭塞患者缺血性卒中年再发率达9.1%，远高于非症状组的1.4%，提示MCA狭窄或闭塞本身的特点决定着卒中的复发[18]。本研究发现病变血管同侧缺血性卒中在第1年的复发率为6.83%，与上述研究相比较低。本研究提示：PCA途径及ACA途径的LMA代偿对缺血性卒中复发的影响并无显著差异；与无LMA代偿组相比，PCA或ACA来源的单途径LMA代偿减少缺血性卒中复发均未达到统计学意义，只有双途径代偿才能有效减少缺血性卒中复发。一般认为：在MCA闭塞或严重狭窄时，来源于ACA的LMA代偿血流占优势，故其在避免缺血性卒中复发方面存在一定优势。但MCA闭塞或狭窄时，供血区远端血流严重受限，PCA或ACA途径LMA虽然发挥一定的代偿作用，但单一途径LMA代偿作用并不充分，因此对全部的缺血性卒中复发并不能起到完全的阻止作用。

本研究证实LMA对症状性MCA狭窄或闭塞患者远期脑出血事件并无影响，提示不同LMA途径代偿及LMA状态与自发性脑出血事件无关。不同LMA代偿虽然影响脑梗死急性期出血转化的发生，但目前尚无LMA与脑出血关系的报道。自发性脑出血多位于穿支动脉区或脑叶内，而LMA对穿支动脉血流影响有限，且不能改变穿支动脉本身结构，对出血的病理生理学无实质影响。

在1年随访期间内，全部的249例患者中仅6例死亡，死亡率为2.4%。对比发现全因死亡在不同LMA途径代偿组之间并无显著差异，因此认为不同途径LMA代偿对症状性MCA狭窄或闭塞患者1年内全因死亡无影响。对于症状性MCA狭窄或闭塞的缺血性卒中患者1年内的全因死亡率，目前的报道并不太高：一组韩国患者资料表明症状性MCA狭窄或闭塞患者1年内死亡率为2.9%[19]，略高于本研究。从死亡原因上看，本研究无脑血管病源性死亡，可能是全因死亡率较低的一个原因。

有研究显示，在规范治疗前提下，孤立的MCA狭窄或闭塞的卒中患者1年内缺血性卒中和全因死亡总的发生率为14.0%[20]，高于本研究的9.24%（23/249），可能与其纳入病例时间范围较窄有关（症状发作7 d内），由于部分重症症状性MCA狭窄或闭塞的脑梗死患者在急性期存在较高的死亡风险，而本组病例入选时间更宽泛，可能是死亡例数较少的原因之一。本研究表明：存在LMA代偿时，总的不良事件发生率明显减低，与无LMA代偿相比，ACA或PCA单途径代偿、双途径代偿均能有效减少总的不良事件的发生。

本研究虽为前瞻性随访研究，但是存在较多局限：本研究采用3D-TOF法MRA评价MCA狭窄或闭塞，由于MRA主要是利用血液的流空效应来对血管进行显示，所以它对慢流速血流不敏感，存在一定的病变夸大效应，会造成假阴性或假阳性。与采用DSA相比，存在一定的差距；其次MRA对LMA的评价仅采用定性的方法，未将LMA定量或半定量分析，无法确切反映LMA的实际代偿能力；再次，纳入的病例数有限，分组后实际病例数与设计时有一定差距，存在一定的偏倚；对所有入组的患者随访期间未进行统一的、规范的药物干预，对包括药物在内的影响卒中后不良事件的因素未进一步分析；MCA闭塞后除了LMA代偿外，还有脑膜中动脉等少见的代偿，本研究未加考虑；最后，本研究随访时间短，无法全部显示出不良事件的长期结果。

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