何炎坤 张 奕 陈铁军

经皮B超引导下RFA治疗中青年和老年肝癌患者的临床疗效分析

何炎坤1张 奕2陈铁军3

目的研究B超引导经皮射频消融（RFA）治疗中青年和老年肝癌患者的临床疗效。方法采用B超引导经皮肝穿刺RFA治疗中青年肝癌患者30例，其中原发性肝癌27例，转移性肝癌3例；老年肝癌患者30例，其中原发性肝癌20例，转移性肝癌10例，所有病例均经肝脏穿刺活检证实诊断，每个病灶进行消融1～6次不等。术后前2个月每月复查肝脏三期CT以及肝功能、肿瘤标记物等，观察肿瘤标记物的变化。之后每2～3个月复查肿瘤标记物，肝脏三期CT，随访1年评价RFA疗效。结果术后1个月评价消融疗效60例患者为完全消融（CR），随访1年，30例中青年患者局部肿瘤进展10例（33.3%），新病灶8例（26.7%），远处转移5例（16.7%）。30例老年患者局部肿瘤进展2例（6%），新病灶2例（6%），远处转移1例（3%）。中青年组患者RFA术后肝区闷胀、疼痛6例（20%），治疗侧肩部、背部疼痛不适5例（16.6%），术后3天内发热（40℃以下）21例（70%），有腹膜刺激征4例（13.3%），纳差6例（20%），呕吐3例（10%），胸腔积液5例（16.6%），膈下积液3例（10%）。老年组RFA术后肝区闷胀、疼痛21例（70%），治疗侧肩部、背部疼痛不适4例（13.3%），术后3 d内发热（40℃以下）6例（20%），有腹膜刺激征3例（10%），纳差28例（93%），呕吐3例（10%），胸腔积液15例（50%），膈下积液4例（13.3%）。随访1年，患者全部存活。结论射频消融疗效肯定，值得推广。

冷循环电极；射频消融；超声引导

肝癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一[1]，在亚洲国家因为高乙肝病毒感染率肝癌尤其多发。其病情隐匿，进展迅速，发现肿瘤时已经属于中晚期。尽管有手术、TACE、肝移植等多种治疗手段，但肝癌治疗的预后极差[2]，多数患者三种治疗手段中获益有限，B超引导射频消融（RFA）治疗肝癌是近年来新兴的微创技术，具有操作简单，创伤小，恢复快，减轻了患者住院费用等优点。关于中青年患者与老年患者射频消融治疗对比的报道相对较少，本研究应用美国Tyco公司的Cool-tip水冷循环射频消融平台，超声引导下经皮RFA治疗肝癌，现报告如下。

材料与方法

一、材料

1.临床资料

选取我科2013年5月至2013年10月连续收录患者在B超引导下经皮肝穿刺RFA治疗肝癌60例，分为中青年组30例，老年组30例。中青年组患者年龄19～58岁，中位年龄49岁。男28例，女2例，其中原发性肝癌27例，转移性肝癌3例，肿瘤位于右肝16例，左肝14例，AFP阴性3例，HBsAg（+）25例，Anti-HCV（+）2例，HBV-DNA测定>500 IU/mL 15例，3例转移性肝癌中第一原发癌均为结直肠癌。老年组患者年龄60～71岁，中位年龄64岁。男25例，女5例，其中原发性肝癌20例，转移性肝癌10例，肿瘤位于右肝19例，左肝11例，AFP阴性12例（N：0～8.78 ng/mL），AFP>400 μg/L持续1个月16例，AFP>200 μg/L持续2个月2例，HBsAg（+）17例，Anti-HCV（+）3例，HBsAg（-）10例，HBV-DNA测定>500 IU/mL 13例，转移性肝癌中第一原发癌：鼻咽癌1例，卵巢癌3例，肺癌5例，胃癌1例。所有录选患者均符合肝癌射频消融根治性治疗的指南：单发肿瘤，最大直径≤5 cm，或者肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm；肝功能分级Child-pugh A或B，患者均为全身麻醉，麻醉ASA分级Ⅰ-Ⅲ级。

2.应用Tyco公司的Cool-tip水冷射频消融平台，包括脉冲式射频发射主机，功率0～200 W，单次消融时间12 min，针距2 cm，肿瘤中间及上、下方向多点布针。

3.排除标准

其他脏器疾病不能耐受手术，弥漫型肝癌、门脉主干癌栓和肝功能Child C级，血红蛋白<90 g/L，肝功能>2倍正常值，失访和非肿瘤原因死亡的患者均不纳入本研究。

二、方法

1.患者血常规、凝血常规、肝肾功能正常，术前12 h禁食、4 h禁饮。由于肠道细菌被抑制，VitK的产生也受到抵制，影响机体的止血功能，故术前3 d给予VitK类止血药物。术前24 h给予静脉（营养）点滴，维持至手术结束，保证机体充足的血容量。

2.患者仰卧位，部分右肝癌患者右侧腰部垫高，静吸复合麻醉，麻醉起效后常规消毒铺巾，超声引导下选定穿刺点，超声引导线30度，穿刺路径与其一致，肋间隙肿瘤中部进针至肿瘤底部，开启冷循环，选择阻抗模式治疗，每个位点治疗时间12 min，肿瘤上、下肋间再次多点布针叠加治疗，待消融面完全覆盖肿瘤即可达到手术疗效类似根治的治疗。冷循环系统通过灌注生理盐水，使射频维持冷却治疗时的温度<20℃，拔针时边拔针边烧灼针道防止针道转移。在射频消融的过程中严密监测患者生命体征，必要时给予吸氧、镇静、止痛等措施。术后留观30～60 min，腹腔内无活动性出血征象即可离开治疗室，一般住院观察1～3d。消融位置邻近肠管、消融范围较大或有出血倾向者（PT时间延长3 s以上），延长观察日。

3.疗效评价及随访

参照中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组2011年关于肝癌射频消融治疗规范的专家共识[3]。术后前2个月每月复查肝脏三期CT以及肝功能、肿瘤标记物等，观察肿瘤标记物的变化。之后每2～3个月复查肿瘤标记物，肝脏三期CT，随访1年评价RFA疗效。

三、统计学方法

采用spss19.0统计软件包，两个或多个样本率比较采用χ2检验，多因素分析采用Cox回归法。

结果

一、两组疗效比较

CT见射频消融后坏死范围均大于原肿瘤范围，部分病灶内有液化坏死。RFA术后随访1年，30例中青年患者局部肿瘤进展10例（33.3%），新病灶8例（26.7%），远处转移5例（16.7%）。30例老年患者局部肿瘤进展2例（6%），新病灶2例（6%），远处转移1例（3%）。中青年患者肿瘤局部进展率、新病灶发生率、远处转移率明显高于老年患者（P<0.05），具有统计学意义。

二、术后不良反应

中青年组患者RFA术后肝区闷胀、疼痛6例（20%），治疗侧肩部、背部疼痛不适5例（16.6%），术后3天内发热（40℃以下）21例（70%），有腹膜刺激征4例（13.3%），纳差6例（20%），呕吐3例（10%），胸腔积液5例（16.6%），膈下积液3例（10%）。老年组RFA术后肝区闷胀、疼痛21例（70%），治疗侧肩部、背部疼痛不适4例（13.3%），术后3 d内发热（40℃以下）6例（20%），有腹膜刺激征3例（10%），纳差28例（93%），呕吐3例（10%），胸腔积液15例（50%），膈下积液4例（13.3%）。χ2检验结果（P<0.005）认为老年患者和青年患者术后并发症的类型构成比不同。老年组患者肝区闷胀、疼痛、纳差、胸腔积液比重较青年组大，青年组发热比重较老年组大。

三、Cox回归分析

多因素包括性别、年龄、原发肿瘤、继发肿瘤、病变部位、AFP（+）、HBsAg（+）、HBV-DNA测定>500 IU/mL、Anti-HCV（+），分析显示AFP（+）、HBsAg（+）、HBV-DNA测定> 500 IU/mL对于RFA治疗后的局部复发、转移及新病灶形成差异有统计意义（P<0.05）。

讨论

据卫生部统计资料，我国从70年代以来，肝癌一直处于逐年上升的趋势，每年肝癌新发病人超过了34万。肝癌是我国仅次于肺癌，死亡率居第二位的恶性肿瘤，占每年因癌症死亡总人数的19.3%。自1995年Rossi等[4]首次报道肝癌射频消融（RFA）以来，RFA因临床疗效确定、安全性高、可重复，已经广泛应用于小肝癌的治疗，取得了显著疗效[5]。医生采用超声引导，将射频电极针通过患者腹部2 mm的微小针孔，直接穿刺到肝肿瘤部位，放射高频电磁波，让肿瘤局部产生90～100度的高温，会引起细胞膜脂蛋白发生变性，双层脂膜溶解，细胞膜崩裂[6]，同时由于热效应使细胞内、外水分丧失，局部会发生凝固性坏死[7]，坏死的组织最终将被患者机体吸收、清除或包裹.因此这一治疗又称为肿瘤原位消融（tumor ablation in situ）。由于不必切除肿瘤，这类治疗可以在各种微创途径下完成.为肿瘤患者提供了更多的治疗机会和选择，尤其使一部分不能耐受切除手术的患者获得了治疗的机会[8]，而且肝组织再生能力很强，新生长的肝组织很快就会填补原来肿瘤占据的空间。

射频消融适应症：患者4 W内未接受化疗或放疗，预期存活大于3月，肝功能Child分级A或B级，血清总胆红素低51.3 μmmol/L（3.0 mg/dL）、白蛋白大于3.0 g/dL、凝血酶原时间不超过正常对照50%，血小板>40×109/L，无肝性脑病史，无精神病，无腹水或少量腹水，无严重感染，妊娠试验阴性。

存在以下情况的患者，一般不适合行肝癌射频消融术：①严重肝功能损害，严重凝血功能障碍或合并黄疸、大量腹水；②急性感染期；③严重恶液质。

关于射频消融的进针方法及术后相关并发症的处理方面研究目前国内有很多报道。黄健清等[9]应用RFA治疗直径小于5 cm的小肝癌130例，1、3年累积存活率分别超过90%和80%以上。得出结论直径3～5 cm多发性病灶或直径＞5 cm的较大病灶，可以实施多点、多层次消融。随着多灶重叠消融技术的完善，RFA治疗直径超过5 cm的较大的肝癌也可得到满意的治疗效果。然而当RFA治疗靠近较大血管的肝癌病灶时，由于血液流动性带走部分热能，某些病例很难彻底灭活临近较大血管的肿瘤组织，从而导致肿瘤再次复发[10]。射频消融术后应进行常规的烧灼针道，并密切观察半年，毛晓楠等[11]关于针道转移的研究得到许多有益的提示：①RFA后不进行射频针道的电凝处理是发生肿瘤针道转移的危险因素；②位于肝包膜下的肿瘤是RFA后发生肿瘤针道转移的危险因素。为了减少复发率、转移率目前关于肝癌射频消融联合其他治疗方法的研究越来越深入，RFA联合TACE、RFA联合化疗、RFA联合无水酒精注射、RFA联合CIK生物治疗、RFA联合125I粒子植入的研究均取得了相应的进展[12-14]。

老年患者多伴有其他脏器疾病，手术治疗、全身麻醉无疑增加了患者治疗风险，RFA作为一种微创治疗方法有其自身优势，其创伤小，只需要在超声定位下于肋间隙切一小口，对肝脏创伤也相对较小，术后肝功能恢复较快，是一种微创、安全、有效的治疗手段。相关研究表明射频消融治疗小肝癌，其治疗效果可与外科手术媲美[15]。老年患者术前多有恐惧和焦虑，担心经济和生活上的不便，思想压力较大，术前应加强必要的心理指引，多沟通，多鼓励和安慰，告知患者注意事项及症状解决问题的方法对术后恢复大有裨益。术后应卧床6～12 h，穿刺点适度压迫止血，24 h后方可下地活动。术后疼痛是常见并发症，药物镇痛临床一般采用吗啡10 mg皮下注射多可缓解。对于术后肝脏包膜炎性水肿、肝包膜、膈肌粘连导致疼痛可鼓励患者锻炼深呼吸，使粘连分开多有效。术后发热是由于肿瘤坏死组织吸收热，应用非甾体类药物同时予以物理降温、补充水分多可以缓解。腹膜刺激征者多为少量胆漏或出血所致，可予抗感染、护肝、止血等治疗缓解。术后肝功能改变多导致胃纳差，可加强护肝治疗、增加静脉营养。胸水、腹水的产生也是术后常见并发症，多由于膈肌刺激所致，可予适当利尿或胸腔、腹腔穿刺引流得到缓解。

本研究显示术后1年随访中，老年患者在肿瘤局部进展率、新病灶发生率、远处转移率明显低于中青年患者（P< 0.05），除相关的AFP（+）、HBsAg（+）、HBV-DNA测定>500 IU/mL因素外，还与年轻人代谢旺盛、肿瘤生长快速等因素有关。老年人耐受力差，胃肠道功能减弱，因此消融后疼痛、胃纳差等症状比例较大，胸腔积液比例大可能与老年人肺功能减弱，术后长期卧床有关。因此应该于术前改善相关症状，减低术后并发症。

本研究中我们经皮B超引导下RFA治疗患者肝癌的临床疗效肯定，随着技术的发展RFA治疗必将在肝癌的治疗中发挥更大的作用。

1Okuda K.Hepatocellular carcinoma.J Hepatol,2000,32(1 Suppl): 225-237.

2Bruix J,Hessheimer AJ,Forner A,et a1.New aspects of diagnosis and therapy of hepatocellular carcinoma.Oncogene,2006,25(27): 3848-3856.

3中国抗癌协会肝癌专业委员会,中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组.肝癌射频消融治疗规范的专家共识.临床肝胆病杂志,2011,27(3):236-238.

4Rossi S,Di Stasi M,Buscarini E,et a1.Percutaneous radiofrequency interstitial thermal ablation in the treatment of small hepatocellular carcinoma.Cancer J Sci Am,1995,1(1):73-81.

5Lau WY,Leung TW,Yu SC,et al.Percutaneous local ablative therapy for hepatocellular carcinoma:a review and look into the future. Ann Surg,2003,237(2):171-179.

6Curley SA,Izzo F,Delrio P,et al.Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies:results in 123 patients.Ann Surg,1999,230(1):1-8.

7Llovet JM,Vilana R,Brú C,et al.Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma.Hepatology,2001,33(5):1124-1129.

8郭峰,褚朝顺,陆子鹏,等.原发性肝癌射频消融研究进展.世界华人消化杂志,2009,17(10):998-1004.

9黄健清,刘海鹰,胡伟民,等.小肝癌的射频消融治疗.中国普通外科杂志,2006,15(6):449-451.

10张辉,徐新保,何晓军,等.原发性肝癌术后复发再手术切除与射频消融治疗的疗效比较.西部医学,2013,25(12):1816-1818.

11毛晓楠,卢再鸣,郭启勇,等.肝脏肿瘤经皮射频消融术后发生肿瘤针道转移的危险性分析.中国临床医学影像杂志,2009,20(5): 342-344.

12季勇,吕银祥,章宏欣,等.热灌注TACE、RFA联合125I粒子植入治疗原发性肝癌.肝胆胰外科杂志,2012,24(2):145-147.

13刘向善,彭青云,李建利,等.射频消融联合DC-CIK治疗肝癌40例的临床观察.现代生物医学进展,2013,13(20):3867-3870.

14任勇军,赵彩霞,杨林,等.射频消融术联合肝动脉灌注化疗栓塞术治疗中晚期原发性肝细胞癌的疗效分析.中华临床医师杂志(电子版),2013,7(11):4727-4730.

15李涛,贾克东,张克勤.肝动脉化疗栓塞联合超声引导下射频消融治疗大肝癌的疗效分析.安徽医药,2013,17(10):1709-1711.

2014-06-30）

（本文编辑：朱薇）

10.3961/j.issn.1672-2159.2014.04.016

1 510000南方医科大学附属何贤纪念医院；2 510000暨南大学附属复大肿瘤医院；3 510000广州医科大学附属肿瘤医院肝胆外科