刘雯综述，刘文玲审校

综述

不适当窦性心动过速研究进展

刘雯综述，刘文玲审校

不适当窦性心动过速（IST）是一种以静息或活动时与生理需求不相符的心率增快为特征的临床综合征。个体表现具有高度异质性。除个别的报告外，认为IST的预后良好。目前IST的发病机制还未完全阐明，其致病机制是多因素的，包括自主神经平衡失调，窦房结功能异常。近年来，肾上腺素抗体升高也认为与IST的发病相关。IST的治疗一直以来是临床上的一个重要困境，目前治疗主要针对其发病机制，包括心脏康复治疗，药物治疗，消融治疗。射频消融的应用和适应症是临床上极具争议性的话题。近年来，起搏电流（IF）电流阻断剂伊伐布雷定的出现，为IST的治疗带来了新的希望。本文对目前不适当窦性心动过速的临床特点，发病机制和治疗等方面的研究进展进行相关综述。

不适当窦性心动过速；发病机制；射频消融；伊伐布雷定

不适当窦性心动过速（IST）又称非阵发性慢性窦速，是以静息或活动时与生理需求不相符的心率增快为特征的临床综合征。该综合征于1979年被正式命名[1]。目前认为，它是由于自主神经紊乱或窦房结病变所引起的心率增快综合征，且往往无器质性心脏病和其他导致窦性心动过速的继发原因[2,3]。

1 临床表现

IST患者往往起病隐匿，并持续数月或者数年。由于其起病比较隐匿，其病史往往鲜为人知。临床症状个体差异大，轻重不一，从心悸、呼吸困难、头晕，头痛到晕厥，并往往伴有运动耐量的减少。患者症状的严重程度与心率之间往往无直接关系。IST患者常常伴有情感和精神问题，但其与IST本身的相关性并不明确[4]。

2 流行病学特征

IST过去被认为是罕见病，但近年来，随着诊断技术和诊疗水平的提高，其报道发病率有所增加。其发病年龄相对较轻，多数年龄在20～45岁之间，平均年龄为（38±12）岁。中年患者人群中的患病率为1.16%，近年来儿童的相关报道亦居多。女性患者多于男性，大约90%为女性。很多患者伴有高血压，有一定的家族遗传倾向，但在人口学特征，心脏彩超等指标与正常人没有差异。很多IST患者为卫生工作者，但原因不明[1,2,5-7]。

严重的IST患者长期窦性心动过速可能导致心律失常性心肌病和心衰，但这种报道极少。目前，对于IST患者的预后缺乏大样本的长期的随访研究，但目前认为，除了心率增快而引起的持续症状，IST的患者总体预后良好，较少能引起心律失常性心肌病[7-9]。

3 诊断标准

不适当窦性心动过速的诊断主要依靠心电图和电生理检查，并需要排除其他的原因导致的窦性心动过速。一般来说，IST患者白天的静息窦性心率超过100 bpm，24小时平均心率超过95 bpm，且不能用生理需求或常见的导致心率增加的疾病加以解释。IST的诊断标准包括:①P波形态和心内电图的激动顺序与窦性心律相同；②心率在静息或轻微活动情况下过度增快,出现持续性窦性心动过速(心率＞100次/min),心动过速(和症状)是非阵发性的；③心悸、近乎晕厥等症状明确与该心动过速有关；④排除继发性原因(如甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、身体调节功能减退等)[2,6,10]；⑤24 h Holter监测平均心率超过95次/min,白天静息心率超过95次/min,由平卧位变为直立位时心率增快超过25～30次/min[11,12]；⑥采用平板运动的标准Bruce试验,在最初90 s的低负荷下,心率超过130次/min[13]。

电生理检查可排除窦房结折返和房性心动过速(简称房速)以协助确诊IST。其电生理诊断标准为:①排除能被心房程序刺激诱发的心动过速,特别是起源于界嵴头端附近或右上肺静脉的房速；②当心动过速的频率出现变化时[如静脉应用阿托品或异丙肾上腺素(简称异丙肾)],伴有界嵴处最早激动部位的向上或向下移动；③证实心房激动顺序为自上而下,最早激动点位于界嵴上方；④心动过速的开始和终止呈频率逐渐加快或逐渐减慢的特点[2,3,14]。

IST的诊断为排他性诊断，应注意排除其他原因引起的心动过速，如生理性窦性心动过速，窦房结折返性心动过速及折返性房性心动过速，右心房自律性房性心动过速，直立性心动过速等。生理性窦性心动过速可表现为其生理需求相一致的心率增加，具有可以解释的诱因（摄入咖啡因、焦虑等），诱因去除后其心率可恢复正常。窦房结折返性心动过速及折返性房性心动过速可经电生理刺激诱发和终止,故易于鉴别。右心房自律性房性心动过速与IST的鉴别比较困难，因为当其心房异位起搏点靠近窦房结时，其心电图和窦性心律难于区分，而电生理检查亦无特殊，部分学者认为IST患者中有一部分为房性心动过速的患者[15]。直立体位性心动过速（POTS）的临床表现与不适当窦速存在重叠。然而POTS具有体位性。在POTS患者中，从仰卧位到直立位体位变化的10分钟内，心率持续增加30 bpm以上或者心率超过120 bpm[16]。

4 发病机制

目前IST的发病机制尚不清楚。研究表明可能有多个因素参与了IST的发病。其机制可能是：①自主神经平衡失调： Bauernfeind等[1]的研究中应用普萘洛尔和阿托品分别用于IST患者和对照组，结果发现在IST患者的人群中，普萘洛尔降低心率的程度明显高于正常人，而阿托品增快率的程度低于正常人，提示IST患者其交感神经功能亢进而副交感神经功能减退。Morillo 等[17]进一步验证这个观点，实验中通过心率变异分析中低、高频功率的比值(LF/HF)测得的交感神经平衡在正常范围内，同时该研究提示IST患者的迷走反射是减弱的，β肾上腺素的敏感性是增高的；②窦房结功能异常：窦房结功能异常主要表现为在完全自主神经阻滞后窦房结的固有频率明显增加[17-19]。有研究发现在IST患者的窦房结病理标本中有脂褐质小泡的出现，这进一步支持了窦房结病变在IST发病中的作用[20]。③在IST的患者中外周血中发现肾上腺素抗体，这些抗体会导致环腺苷酸(cAMP)持续的增加，但目前对于自主抗体的作用并不是很清楚[21]。

不同患者的致病机制可能不同，IST的发病可能有多个因素的参与，不同因素的致病程度亦可能不同，这可能是导致IST患者在临床表现，预后及对治疗的反应性有所差异的重要原因。

5 临床治疗

由于IST的机制并未被完全阐明， IST的治疗仍然是很大的挑战，目前临床上没有任何一种治疗能完全奏效。大部分患者一般症状较轻，不需要特殊治疗或仅辅以运动训练即可。部分患者症状重且不能耐受，针对这部分患者需要采取相应的治疗措施。临床上IST的主要的治疗措施包括：药物治疗和消融治疗。

6 药物治疗

症状较轻的患者，可采用药物治疗。药物治疗的主要目的在于控制症状和减慢心率。β-受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道受体阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫 ）是临床的一线用药。必要时还可使用其他抗心律失常药物(如胺碘酮、普罗帕酮)。这些药物可以作用于窦房结，并降低其自律性,但有很大部分患者对药物治疗反应较差，且增加剂量往往也无效。另外，该类药物可作用于心血管及其心血管以外的多个系统，在降低心率的同时，往往引起头晕、四肢乏力、低血压等不良反应[6]。

伊伐布雷定作为选择性IF电流的阻滞剂，被认为是新的，较为安全的治疗IST的药物。过去，伊伐布雷定用于心绞痛患者止痛或用于冠心病病人冠脉重建后和心室收缩衰竭的病人以减慢心率。但近年陆续报道伊伐布雷定可用于治疗IST[22]。病例报道表明耐受β受体阻滞剂的患者口服伊伐布雷定可以明显的降低心率并提高IST患者的生活质量[23,24]。

窦房结的活动主要是在多种细胞电流的控制下，主要包括IKAch，IF，INaCa, IKR，L型的Ca离子通道。虽然窦房结的活动受自主神经的调控，交感神经和副交感神经的功能改变可以导致心率的异常，但IST患者其IF电流往往是异常激活的。伊伐布雷定可以有效的阻断窦房结的IF电流，对窦房结的去极化过程有决定性的影响。且无论IST患者发病机制是由于窦房结病变或自主神经功能紊乱，均可有效的减慢心率。

在Leonardo Calò的研究中，对服用伊伐布雷定的患者的进行了3～6个月的随访研究中。研究发现伊伐布雷定可以有效的降低患者静息和运动时患者的平均和最大心率，并提高患者的运动耐量，且伊伐布雷定的这种作用具有剂量依赖性。随着剂量的增加，患者的症状得到改善，但心率达到稳态后并没有继续下降。伊伐布雷定的这种剂量效应可有效减少严重的窦性心动过缓等副作用。且伊伐布雷定对心脏收缩力，房室或室内传导时间，血液的分布，糖、脂类代谢均没有影响，是相对安全的用药[23]。在Riccardo Cappato随机，双盲，前瞻性研究中进一步证实了该结论。伊伐布雷定可用于β受体阻滞剂和非二氢吡啶钙通道阻滞剂耐受的患者，是较为安全，有效的药物，可作为治疗IST的二线用药[24]。

7 消融治疗

对于耐药且症状严重的患者，可考虑消融治疗，由于消融治疗其长期疗效不确定，且手术并发症较多，它的应用在临床上极有争议[25,26]。目前针对消融治疗没有明确的适应症。IST消融方法主要包括：①完全窦房结消融， ②窦房结改良术，③房室结消融加起搏器置入，④外科消融。消融的主要原理是对窦房结头部节律点进行消融,可使窦房结激动点下移，以降低窦房结的自律性。消融治疗因其并发症较多，临床应用并不普遍，常见的并发症包括：膈神经损伤、心包炎、上腔静脉综合征、异位性房速和持续性交界性逸搏心律需要置入永久性心脏起搏器等。目前临床上最常用的是窦房结改良术，其主要方法是针对电生理标测发作中的或异丙肾诱发的窦性心动过速的最早激动点并进行消融使基础心率下降至90次/分以下,以及在异丙肾作用下窦性心率下降20%以上[2,3]。该手术相比于完全窦房结消融和房室结消融加起搏器置入术引起完全性窦房结阻滞的可能性小，并发症少，相对安全。

早前一些研究认为消融有一定的价值。Lee 等[2]的研究中报道了4人行完全窦房结消融术，12人行窦房结改良术，术后最大心率和平均心率均明显下降，行完全窦房结消融术后的患者均无复发，但有两人发生长间歇而需要安装永久性起搏器，1名患者发生异位房速。随访（7.1±1.7）个月后，行窦房结改良术的患者有两人复发，其长期治愈率为83%，没有患者发生明显的心动过缓。研究认为窦房结改良术可以有较高的长期治愈率且引起完全性窦房结阻滞的可能性小。

然而，窦房结改良术治疗IST的长期治愈率在各个报道中却有所不同，波动较大。这与消融的方法，随访的时间密切相关。Man 等[3]报道了应用传统的标测技术对29名IST患者进行射频消融，其短期治愈率为76%，随访3个月后，其复发率为27%。Man 等[3]认为其治愈率低的原因可能是由于对于心房的最早起搏点不能准确的定位。

近年来，三维标测技术进一步提高了消融定位的准确性。在最近的研究中，对39例[35名女性，平均年龄（31±9）岁]三维标测消融后的IST患者进行了（32± 9）个月的随访。随访过程中，没有人需要植入起搏器，有21%的患者复发但是再次消融后可治愈。作者认为三维标测可以指导和帮助消融[27]。

但是，由于其解剖和的生理学原因，对窦房结点起搏细胞进行消融到恰好能恢复窦房结正常功能的程度仍然有很大的困难，并有可能造成严重的损伤。目前，对于射频消融治疗IST的预后的随访研究仍然缺乏，其随访的样本量少，随访时间短，其预后仍有待进一步的观察。

目前的侵入性治疗主要针对窦房结，对心房的最早激动点进行射频消融，但在部分患者收效甚微。针对IST的一个可能机制，自主神经功能紊乱，可进行星状神经节阻滞术或者心脏去神经术。根据相关病例报道，对于耐药的患者通过星状神经节阻滞术的方法干预可以有效的降低心率并在短期内随访内没有复发，但长期疗效仍需要进一步的随访[28]。对频消融失败的患者，心脏去神经术联合射频消融可有效降低心率[29]。

总之，目前IST的患病率有所上升，其发病机制尚不清楚，治疗上也存在很大分歧，尤其是射频消融，疗效报道不一。因此，对于这种病人的消融治疗应持审慎态度。

[1] Bauernfeind RA, Amat-Y-Leon F, Dhingra RC, et al. Chronic nonparoxysmal sinus tachycardia in otherwise healthy persons. Ann Intern Med, 1979, 91: 702-710.

[2] Lee RJ, Kalman JM, Fitzpatrick AP, et al. Radiofrequency catheter modification of the sinus node for "inappropriate" sinus tachycardia. Circulation, 1995, 92: 2919-2928.

[3] Man KC, Knight B, Tse HF, et al. Radiofrequency catheter ablation of inappropriate sinus tachycardia guided by activation mapping. J Am Coll Cardiol, 2000, 35: 451-457.

[4] Olshansky B, Sullivan RM. Inappropriate sinus tachycardia. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 793-801.

[5] Krahn AD, Yee R, Klein GJ, et al. Inappropriate sinus tachycardia: evaluation and therapy. J Cardiovasc Electrophysiol, 1995, 6: 1124-1128.

[6] Blomstrom-Lundqvist C, Scheinman MM, Aliot EM, et al. ACC/AHA/ ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias). Circulation, 2003, 108: 1871-1909.

[7] Still AM, Raatikainen P, Ylitalo A, et al. Prevalence, characteristics and natural course of inappropriate sinus tachycardia. Europace, 2005, 7: 104-112.

[8] Brandt RR, Shen WK. Bradycardia-induced polymorphic ventricular tachycardia after atrioventricular junction ablation for sinus tachycardia-induced cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol, 1995, 6: 630-633.

[9] Lopera G, Castellanos A, Moleiro F, et al. Chronic inappropriate sinus tachycardia in elderly females. Ann Noninvasive Electrocardiol, 2003, 8: 139-143.

[10] Wilson RF, Johnson TH, Haidet GC, et al. Sympathetic reinnervation of the sinus node and exercise hemodynamics after cardiac transplantation. Circulation, 2000, 101: 2727-2733.

[11] Castellanos A, Moleiro F, Chakko S, et al. Heart rate variability in inappropriate sinus tachycardia. Am J Cardiol, 1998, 82: 531-534.

[12] Shen WK. Modification and ablation for inappropriate sinus tachycardia: current status. Card Electrophysiol Rev, 2002, 6: 349-355.

[13] Lee RJ, Shinbane JS. Inappropriate sinus tachycardia. Diagnosis and treatment. Cardiol Clin, 1997, 15: 599-605.

[14] 中国生物医学工程学会心脏起搏与电生理分会, 中华医学会心电生理和起搏分会. 射频导管消融治疗快速心律失常指南（修订版）.中国心脏起搏与心电生理杂志, 2002, 16: 81-95.

[15] 吴祥. 病理性窦性心动过速. 心电学杂志, 2001, 20: 59-63.

[16] Grubb BP, Kosinski D. Tilt table testing: concepts and limitations. Pacing Clin Electrophysiol, 1997, 20: 781-787.

[17] Morillo CA, Klein GJ, Thakur RK, et al. Mechanism of 'inappropriate' sinus tachycardia. Role of sympathovagal balance. Circulation, 1994, 90: 873-877.

[18] Kocovic DZ, Harada T, Shea JB, et al. Alterations of heart rate and of heart rate variability after radiofrequency catheter ablation of supraventricular tachycardia. Delineation of parasympathetic pathways in the human heart. Circulation, 1993, 88: 1671-1681.

[19] Shen WK. How to manage patients with inappropriate sinus tachycardia. Heart Rhythm, 2005, 2: 1015-1019.

[20] Lowe JE, Hartwich T, Takla M, et al. Ultrastructure of electrophysiologically identified human sinoatrial nodes. Basic Res Cardiol, 1988, 83: 401-409.

[21] Chiale PA, Garro HA, Schmidberg J, et al. Inappropriate sinus tachycardia may be related to an immunologic disorder involving cardiac beta andrenergic receptors. Heart Rhythm, 2006, 3: 1182-1186.

[22] Rakovec P. Treatment of inappropriate sinus tachycardia with ivabradine. Wien Klin Wochenschr, 2009, 121: 715-718.

[23] Calo L, Rebecchi M, Sette A, et al. Efficacy of ivabradine administration in patients affected by inappropriate sinus tachycardia. Heart Rhythm, 2010, 7: 1318-1323.

[24] Cappato R, Castelvecchio S, Ricci C, et al. Clinical efficacy of ivabradine in patients with inappropriate sinus tachycardia: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover evaluation. J Am Coll Cardiol, 2012, 60: 1323-1329.

[25] 黄从新. 关注心律失常介入治疗进展. 中国循环杂志, 2012, 27: 401-402.

[26] 叶赞凯, 马坚, 张澍, 等. 83例小儿心律失常射频消融手术治疗效果分析. 中国循环杂志, 2013, , 28: 33-36.

[27] Marrouche NF, Beheiry S, Tomassoni G, et al. Three-dimensional nonfluoroscopic mapping and ablation of inappropriate sinus tachycardia. Procedural strategies and long-term outcome. J Am Coll Cardiol, 2002, 39: 1046-1054.

[28] Huang HD, Tamarisa R, Mathur N, et al. Stellate ganglion block: A therapeutic alternative for patients with medically refractory inappropriate sinus tachycardia. J Electrocardiol, 2013 Jan 10. [Epub ahead of print]

[29] Taketani T, Wolf RK, Garrett JV. Partial cardiac denervation and sinus node modification for inappropriate sinus tachycardia. Ann Thorac Surg, 2007, 84: 652-654.

2013-06-20）

（编辑：王宝茹）

100044 北京市，北京大学人民医院 心内科

刘雯 硕士研究生 研究方向：心肌病 Email:liuwenbeijing1988@163.com 通讯作者：刘文玲Email:wlliu@21cn.com

R54

A

1000-3614（2014）01-0071-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.019