孟欣颖 周长宏*

（青岛市市立医院（东区）干保二科，山东 青岛 266071）

胃癌一级亲属的研究进展及筛查策略

孟欣颖 周长宏*

（青岛市市立医院（东区）干保二科，山东 青岛 266071）

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，胃癌一级亲属（FDR）是胃癌发生的危险因素。在胃癌的FDR中，癌前病变更为常见。在一些遗传因素相关的胃癌中，如家族性胃癌或遗传性肿瘤综合征，胃癌的FDR还可能携带某些特定基因的突变以作为遗传学标志。鉴于胃癌FDR具有遗传易感性，因此对这部分人群进行筛查可能具有良好的费效比。前筛查方法主要包括幽门螺杆菌（HP）筛查、血清胃蛋白酶原（PG）检测、胃镜检查以及家系调查和基因突变的检测。本文就目前胃癌FDR的研究进展和常用筛查方法作一综述。

胃癌；一级亲属；幽门螺杆菌；内镜；胃蛋白酶原

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，位列全球最常见癌症的第四位，每年大约有70万人死于胃癌，占所有癌症死亡人数的10%[1]。胃癌的发生存在地区和人种的差异，这种差异可能有遗传或环境因素的参与。家族史是胃癌发生风险的独立预测因素，胃癌的家族聚集现象既体现了遗传易感性，也提示一些遗传以外的因素作用，如暴露于共同的外部环境（幽门螺杆菌感染，吸烟，或共同的饮食习惯）。

1 一级亲属是胃癌发生的危险因素

有个一级亲属（FDR）患胃癌是公认的胃癌发生的危险因素，不同种族和地区这部分人群患癌相对风险度的比值比（OR）波动于2～10[2]。

伊朗Safaee等[3]研究发现，9.7%的胃癌患者和5.6%的健康查体者有胃癌家族史，这些患胃癌的风险将增加2倍。胃癌家族史，尤其是FDR患癌，增加了发生胃癌的风险。Wen等[4]分析了3131例胃癌患者的遗传特征，有上消化道癌阳性家族史的患者发病年龄低于无家族史的，且同时共患消化道癌明显高于阴性组。结果表明，在胃癌高发区遗传因素将影响胃贲门腺癌的发病年龄和共患癌的数量。患胃癌的相对风险在有FDR患癌者中升高，但实际的患病风险存在种族和地区的差异，即患癌的风险与当地的基线胃癌发生率有关。这可能提示，在不同的国家和地区存在不同的易感基因位点。男性的胃癌罹患风险在加拿大和美国接近1%，但在日本多超过10%。在加拿大，有FDR患癌的男性，发生胃癌的相对风险为2.9，罹患风险约为3%。而在日本患者的家属中，当相对风险为2.9时，其罹患风险将达到30%[5]。

2 FDR中癌前病变更为常见

肠化生和萎缩在FDR中更为常见。一项分析胃癌FDR中癌前病变发生率的研究[6]，发现FDR中HP的感染率为77.7%，对照组中为75.7%。慢性胃炎分别为90.4%和81.1%。从组织学角度看，7.4%的研究组有萎缩存在，而在对照组萎缩为1.7%，肠化生没有明显差异。不典型增生在FDR中为4%，对照组中仅为0.4%。Zullo等[7]指出，在德国，肠化生在FDR中的发生率为28.4%，相匹配的对照组为12.2%，在韩国分别为26.1%和12.9%，在英国分别为19%和11.7%，但在巴西的研究中并无差别。Rokkas等[8]进行一项荟萃分析，自155项研究中选取11项符合标准的研究，包含1500例胃癌患者的FDR，对照组为2638例。HP患病率，合并比值比为1.925，萎缩为2.2，肠化生为1.982。表明，FDR有较高的HP感染率、胃萎缩和肠化生的发生率，患胃癌的风险增加。

3 遗传因素相关的胃癌

家族性胃癌（FGC）和遗传性胃癌（HGC）经常用于描述胃癌的家族聚集现象，但二者确切的定义还不明确。有报道[9]认为，10%的胃癌病例呈家族聚集现象，1%～3%的胃癌病例具有明显的遗传特征，前者可称为FGC，而后者应称为HGC。如能获得病理Lauren分型，FGC可进一步分为家族性肠型胃癌（FIGC）、家族性弥漫型胃癌（FDGC）以及遗传性弥漫型胃癌（HDGC）。1999年国际遗传性胃癌协作研究组制订了HDGC的诊断标准[10]，包括：①一级或二级亲属中弥漫型胃癌患者数≥2例，其中至少有1例＜50岁；或②一级或二级亲属中弥漫型胃癌患者数≥3例，不论年龄大小。如先证者患有弥漫型胃癌，但不符合HDGC的诊断标准，即称为FDGC。但新西兰判定标准对HDGC的定义是专指具有钙黏附蛋白基因（CDH1）种系突变的胃癌家系[11]。约40%的HDGC患者携带CDHl基因突变，这些携带者终生发生胃癌的概率为80%，女性还易患乳腺癌[12]。

4 胃癌FDR的筛查策略

4.1 胃癌的FDR应作为胃癌筛查的目标人群。目前，胃癌的高危人群是指具有癌前疾病和癌前病变的患者。如前述，FDR中癌前疾病以及癌前病变的发生率均高于普通人群，在一些遗传因素主导的胃癌中，作为FDR更有着较高的遗传易感性，因此，FDR应该作为胃癌筛查的对象之一。张常华等的研究显示，FGC先证者患病的FDR中男性106例，明显高于女性（44例），因此，先证者FDR中男性应视为高危人群[13]。

4.2 HP的筛查：在人群中筛查HP感染对于预防胃癌的发生具有良好的费效比。据测算，当根治HP感染能减少胃癌发生的有效率为50%时，在30～40岁的人群中进行一次性筛查HP感染并治疗阳性者可减少16.6%的胃癌发生，并且在胃癌高发区可能获益更大[14]。由此可见HP的筛查是预防胃癌的重要措施之一。

4.3 血清胃蛋白酶原检测：胃蛋白酶原（PG）分为Ⅰ型和Ⅱ型，PGⅠ和PGⅡ均可由胃底和胃体主细胞和黏液颈细胞分泌，但PG Ⅱ还来自胃窦的幽门腺和十二指肠近端的Brunner腺。严重萎缩性胃炎以及伴肠化生、异型增生和胃癌时血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值降低。国内研究[15-16]指出，在国人中，血清PG检测初筛胃癌的参考界值以PGⅠ≤70 ng/mL及PGⅠ/Ⅱ＜3为宜。以PGⅠ≤70 ng/mL及PGⅠ/Ⅱ＜3为界值，血清PG检测筛查胃癌的敏感性和特异性分别为74.1%和84.9%。因此血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ可作为筛查胃癌高危人群的标志物，PG筛查结果阳性的个体应接受胃镜检查以排除胃癌。

4.4 胃镜检查：普通胃镜检查普及度高，技术要求相对较低，据朱黎明等[17]的统计，普通胃镜诊断胃癌的假阴性率仅为0.6%，如加上活检组织病理学检查，准确率可达97.4%，敏感度为93.8%，特异性为99.6%。由于普通胃镜的使用非常广泛，因此，提高普通胃镜的诊断水平对胃癌的筛查有意义。采用直接胃镜筛查方案进行胃癌筛查时，技术人员对胃镜检查技术与方法的掌握及对早期病变的辨别将直接影响筛查效果。因此，在项目实施前进行统一培训、严格执行技术操作规范是提高高级别上皮内瘤变及早期胃癌检出率的关键[18]。除普通胃镜外，尚有放大内镜、染色内镜、窄带成像技术（NBI）[19-21]也用于胃早癌的筛查。

4.5 血清PG检测联合胃镜检查：袁媛等[22]在辽宁庄河地区采用血清PG检测和胃镜胃黏膜活检的两轮筛查法对年龄＞35岁、有胃病史或有胃癌家族史者进行了3次大规模人群筛查，共计筛查13078例。结果发现，以胃镜检查和胃黏膜活检作为金标准，以PGⅠ/PGⅡ≤7为临界值时，血清PG检测筛查胃癌的灵敏度为64.3%，特异度为69.1%，成本效益比为1∶2.6。因此认为两轮筛查法具有实用价值。

4.6 家族性胃癌：除HP检测和内镜检查外，对于家族性胃癌，家系调查和遗传性检测成为重要的筛查手段。FGC先证者与散发胃癌患者在临床病理特征和预后方面没有显著性差异，因此通过肿瘤临床病理特征来发现FGC不可行，只有通过家系调查和家系分析才能发现FGC[13]。CDH1基因突变是筛查HDGC的主要遗传标志物。目前发现CDH1基因的突变位点100多个，但还没有一致的突变热点。符合检测CDH1突变的家系是：有2个FDR或二级亲属患胃癌，1个年龄低于50岁以及1个具有确诊的弥漫型胃癌。48%符合这个标准的家系携带CDH1基因突变。基因的检测可从16岁开始[22]。

综上，胃癌患者的FDR是胃癌的易患人群，应通过详细的询问病史，必要时进行家系调查，加之使用目前可行的筛查方案对其进行筛查和随访，以达到早期发现胃癌、早期诊治、可提高生存率和生存质量。

[1] Parkin DM,Bray FI.Cancer burden in the year 2000.The global picture[J].Eur J Cancer,2001,37(Suppl 8):S4-66.

[2] Dhillon PK,Farrow DC.Family history of cancer and risk of esophageal and gastric cancers [J].Int J Cancer,2001,93(1):148-152.

[3] Safaee A,Moghimi-Dehkordi B.Family history of cancer and risk of gastric cancer in Iran[J].Asian Pac J Cancer Prev,2011,12(11):3117-3120.

[4] Wen D,Shan B.A positive family history of esophageal/gastric cardia cancer with gastric cardia adenocarcinoma is associated with a younger age at onset and more likely with another synchronous[J].Eur J Med Genet,2010,53(5):250-255.

[5] Yaghoobi M,Bijarchi R.Family history and the risk of gastric cancer[J].Br J Cancer,2010,102(2):237-242.

[6] Mansour-Ghanaei F,Joukar F.Gastric precancerous lesions in first degree relatives of patients with known gastric cance[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(5):1779-1782.

[7] Zullo A,Hassan C.Follow-up of intestinal metaplasia in the stomach[J].World J Gastrointest Oncol,2012,4(3):30-36.

[8] Rokkas T,Sechopoulos P.Helicobacter pylori infection and gastric histology in first-degree relatives of gastric cancer patients[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2010,22(9):1128-1133.

[9] 于俊秀,李振方.家族性胃癌研究进展[J].国际肿瘤学杂志,2013, 40(1):65-68.

[10] Caldas C,Carneiro F.Familial gastric cancer:overview and guidelines for management[J].J Med Genet,1999,36(12):873-880.

[11] Guilford PJ,Hopkins JB.E-cadherin germline mutations define an inherited cancer syndrome dominated[J].Hum Mutat,1999,14(3):249-255.

[12] Corso G,Marrelli D.Familial gastric cancer:update for practice management[J].Fam Cancer,2011,10(2):391-396.

[13] 张常华,宋武.家族性胃癌发病特征及预后的调查分析[J].中华医学杂志,2013,93(16):1214-1218.

[14] 王倩,金丕焕.筛查幽门螺杆菌预防胃癌的Markov模型卫生经济学评价[J].中华流行病学杂志,2003,24(2):135-139.

[15] 袁媛,张联.胃癌高发现场高危人群综合防治研究[J].中国肿瘤,2001,10(3):139-142.

[16] 徐巧莲,万小勇.血清胃蛋白酶原检测在胃癌筛查中的价值[J].胃肠病学,2012,17(10):614-617.

[17] 朱黎明,戴强.早期胃癌的胃镜诊断进展[J].内科理论与实践, 2010, 5(3):263-267.

[18] 冯莉,吴云林.基层医院提高早期胃癌诊断水平的途径和方法[J].现代消化及介入诊疗,2012,17(1):31-34.

[19] Tajiri H,Doi T.Routine endoscopy using a magnifying endoscope for gastric cancer diagnosis[J].Endoscopy,2002,34(10):772-777.

[20] Dinis-Ribeiro M,da Costa-Pereira A.Magnification chromoendoscopy for the diagnosis of gastric intestinal metaplasia[J].Gastrointest Endosc,2003,57(4):498-504.

[21] 徐麟,刘吉勇.窄带成像技术结合放大内镜在早期胃癌诊断中的价值研究[J].中华消化内镜杂志,2009,26(8):415-418.

[22] Guilford P, Humar B.Hereditary diffuse gastric cancer: translation of CDH1 germline mutations into clinical practice[J].Gastric Cancer,2010,13(1):1-10.

R735.2

A

1671-8194（2014）34-0055-02

*通讯作者