唐 鹏 段晓峰 姜宏景 于振涛 肖建宇 战忠利 庞青松李鸿立

·临床病例讨论·

1例中晚期食管癌新辅助放化疗联合微创手术治疗探讨

唐 鹏①段晓峰①姜宏景①于振涛①肖建宇②战忠利③庞青松④李鸿立⑤

局部晚期食管癌不可切除率及根治术后复发率较高。新辅助放化疗联合手术切除是最常见的食管癌多学科综合治疗方法之一，具有以下优点：减少肿瘤负荷，降低肿瘤分期，提高R0切除率；控制微转移，提高肿瘤局部控制率，改善预后。传统开胸手术通常伴随较高的并发症发生率和死亡率，影响术后生活质量；而胸腔镜辅助微创手术可有效减少手术创伤，加快术后恢复，且具有与开胸手术相似的远期疗效。现介绍1例经天津医科大学肿瘤医院食管肿瘤科治疗的进展期食管癌新辅助放化疗结合胸腔镜微创手术治疗的病例，该患者经多学科协作诊疗后效果较好。通过报道该病例诊治以促进食管癌新辅助治疗及微创外科经验交流，推动多学科间的合作。

食管癌 新辅助放化疗 胸腔镜食管癌切除术 多学科协作

1Department of Esophageal Cancer,2Radiology Department,3Pathology Department,4Department of Radiotherapy,5Department

of Internal Medicine of Digestive Tumor,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research

Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China

1 病历摘要

患者，男性，56岁，主因“进食不畅1个月，当地胃镜示∶距门齿27～32 cm有溃疡型肿物，病理诊断鳞癌”，于2012年8月21日入本院食管肿瘤科；入院全面检查，临床诊断∶“食管胸中段鳞癌，T4N0M0，CS∶Ⅲa”。经放疗科、消化内科协同会诊，于2012年8月30日至9月30日行同步放化疗∶“NP方案化疗2个周期+肿瘤局部放疗40Gy/20次/30天”；2013年11月1日复查肿瘤明显缩小，于2012年11月6日行“胸腔镜辅助食管癌切除术”，术中探查∶“未及明显肿物，原肿瘤部位可见纵隔胸膜轻度水肿，管壁稍增厚”；术后病理∶“食管标本未见癌残留，可见大量溃疡坏死及巨细胞反应，上下切端（-），区域淋巴结及软组织未见转移（0/33）”；术后继续于2013年1～4月行FP方案辅助化疗4个周期；末次复查时间为2013年12月20日，未发现异常，进食及一般状况良好。具体治疗方案见表1。

2 讨论要点

1）食管癌术前新辅助放化疗原则和方案；2）胸腔镜辅助的微创外科在食管癌切除术中的应用。

3 临床讨论

肖建宇主任医师（放射科）∶CT作为食管癌的诊断手段，主要优点是可测量食管壁厚度，显示食管壁外纵隔的改变，对食管内外疾病进行鉴别，以及食管对周围脏器的影响和有无周围淋巴转移的显示，具有重要诊断价值。食管癌在CT上的表现主要为∶“食管腔狭窄、管壁增厚（＞5 mm为较可靠的指征）、侵犯纵隔（主要表现为脂肪线的消失）、侵犯大血管（脂肪三角的消失提示侵犯主动脉或肿瘤与主动脉接触面＞90°提示浸润）、淋巴结转移（一般把直径＞1.5 cm作为判断淋巴转移的标准）”。本例食管癌患者新辅助治疗前CT检查，可见食管壁增厚明显引起管腔狭窄，钡餐也可见巨大充盈缺损，管腔狭窄段以上食管扩张，形成液面；此外，可见食管周围的脂肪三角消失提示肿瘤侵犯主动脉，并向前压迫下肺静脉形成弯月形压迹，均提示肿瘤外侵明显。新辅助治疗后，通过复查CT，可见肿瘤明显缩小，表现为管壁变薄、脂肪三角部分恢复及下肺静脉压迹趋于正常；复查上消化道造影未发现明显肿物，基本趋于正常。新辅助治疗前后CT及上消化道造影改变见图1和图2。

战忠利主任医师（病理科）∶术前胃镜下行咬检病理，明确诊断为鳞癌。术后标本未见肿瘤组织残留，镜下黏膜下层细胞稀少，考虑为治疗后病变区；正常组织结构全部消失，已无黏膜肌层，全部为纤维组织细胞代替；高倍镜下可见纤维母细胞、淋巴细胞和浆细胞。免疫组化标记可更准确判断该区域有无残存的瘤细胞。CK染色后未发现肿瘤细胞。EMA染色可见大量梭形细胞，应为纤维细胞而不是肿瘤细胞，其穿插在正常平滑肌细胞之间，考虑为肿瘤细胞治疗后发生细胞破坏，大量抗原、抗体释放出来，被周围的间质细胞吞噬，故间质细胞（梭形细胞）呈阳性。清扫的淋巴结及周围组织中，也未发现肿瘤细胞。因此，该患者新辅助放化疗效果明显，达到病理完全缓解（pCR）。而pCR是影响整体生存的独立预后因素［1］。另一项研究［2］也证实新辅助放化疗能提供更高的阳性切除率和淋巴结阴性率。

庞青松主任医师（放疗科）∶自1992年Nygaard等第一次报道食管癌术前放化疗的临床研究以来，术前联合放化疗的方法越来越多的被采用，已成为食管癌多学科综合治疗主要方法之一。术前放化疗具有以下优点∶术前患者耐受性良好，放化疗具有协同增敏作用；可降低肿瘤分期，提高R0切除率；早期消灭肿瘤亚临床转移灶，提高局部控制率；对肿瘤药物敏感性进行体内评价。然而，一些学者认为新辅助放化疗增加围手术期并发症及死亡率，且使得部分对放化疗不敏感的患者失去手术机会，一直存在争议；且新辅助放化疗能否延长患者长期生存，尚有待进一步研究。

2011年Sioquist等［3］对12项随机对照研究（n= 1 854）进行Meta分析结果显示，术前新辅助放化疗较单纯手术治疗能提供更显著的生存获益（HR=0.78，P＜0.001）。Swisher等［4］报道新辅助放化疗较新辅助化疗能显著提高局部进展期食管癌患者的病理完全缓解率（pCR，28%vs.4%）及3年总生存率（48%vs. 29%）；提示新辅助放化疗较单纯新辅助化疗有生存获益趋势。最近的一项多中心3期临床对照试验（CROSS研究）显示新辅助放化疗较单纯手术能显著提高可切除（T2-3，N0-1，M0）食管或食管胃交接部癌患者R0切除率（92%vs.69%）和总体生存（中位生存∶49个月vs.24个月）［5］。值得注意的是，鳞癌患者较腺癌患者有更高的pCR（49%vs.23%，P=0.008），但组织类型并不是影响预后的独立危险因素［5］。最近的一项Meta分析结果显示，新辅助放化疗或新辅助化疗较手术比较，并未增加围手术期并发症的发生率及死亡率；但值得注意的是对于鳞癌患者，新辅助放化疗却增加了术后并发症及死亡率［6］。这种生存上的差异可能来自于入组病例疾病分期及应用化疗制剂不同造成的。既往的研究中多是以铂类加氟尿嘧啶为基础的化疗方案；而CROSS研究则采用紫杉醇加卡铂的化疗方案，不但疗效优于传统的氟尿嘧啶，此外紫杉醇也可作为放疗增敏剂。基于紫杉烷类或其他制剂的新辅助放化疗方案可能是今后临床研究的重点。

中国抗癌协会食管癌诊疗指南（2011版）推荐对于局部进展期（T3-4）、伴区域淋巴转移的胸段食管癌患者应采用新辅助放化疗。结合既往研究，临床上应该选择疗效更好的化疗药物，以达到降期、提高R0切除率和延长生存的目的。NCCN指南推荐放射剂量41.4～50.4 Gy，1.8～2 Gy/次；国内认为40（36～46）Gy较适宜，常规分割2Gy/次或调强照射，1次/天，5天/周，共4周。放疗区域应该包括原发肿瘤及区域转移淋巴结。化疗方案推荐∶铂类、FU/卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇/多西紫杉醇，两药联合，3周重复1次，2～3个周期；同期进行放疗。建议治疗结束4～6周即进行疗效评估，对适于手术者即可行手术。

姜宏景主任医师（食管肿瘤科）∶手术切除被认为是食管癌治疗的“金标准”。食管癌的微创治疗主要包括内镜治疗和胸腔镜手术。食管癌的内镜治疗主要指内镜下黏膜切除术（EMR），适应症为食管黏膜上皮内癌或黏膜内癌未侵犯黏膜下层，不伴有淋巴转移者；通过选择合适的病例，内镜下局部切除病灶即可获得满意的疗效，故内镜手术已被学术界认可，已成为部分黏膜内癌治疗的标准术式。电视胸腔镜已应用于食管外科治疗，主要适应症为∶1）早中期食管癌T1-3N0-1；无明显肿瘤外侵和肿大外侵淋巴结；2）心肺功能差，预计不能耐受开胸手术者；3）无严重胸膜疾病或心肺脏器疾病或既往开胸手术史。本例食管癌患者肿瘤外侵明显，经术前放化疗，肿物明显缩小，有胸腔镜手术指征，因此本科进行了胸腔镜辅助食管癌切除联合食管胃左颈部吻合的术式，术后患者恢复良好。

多个研究证实了胸腔镜食管癌手术的安全性，并可获得与传统开胸手术相似的远期疗效。其主要并发症包括出血、气管支气管损伤及喉返神经损伤；中转开胸率约为10%左右［7］。美国一项研究胸腔镜手术围手术期死亡率仅为1.4%，住院天数仅为7天；中转开胸率仅为7.2%（16/222）［8］。Smithers等［9］报道，与传统开胸手术相比，胸腔镜手术出血量明显减少，ICU及总住院天数明显减少，而总淋巴结清扫个数、淋巴结清扫部位、手术时间、并发症及死亡率无显著差异。有文献证实［8，10］，对于接受新辅助治疗的食管癌患者，微创手术具有同样的安全性。一项回顾性研究［11］主要比较胸腔镜辅助食管癌切除术和开胸手术肿瘤复发模式，结果证实两组在局部复发、区域转移及远处转移方面均无显著性差异。亦有文献［9］证实微创手术与开胸手术患者的3年生存亦无显著差异。

李鸿立主任医师（消化肿瘤内科）∶对于局部进展期食管癌应采用多学科综合治疗的方案。新辅助化疗结合手术也是临床应用较多的治疗方法之一。2011年Sioquist等［3］也对9项随机对照研究（n=1 981）进行Meta分析结果显示，术前新辅助化疗较单纯手术治疗亦能提供显著的生存获益（HR= 0.87，P=0.005）。最近的一项比较新辅助放化疗和新辅助化疗的2期随机对照试验结果显示［12］，对于食管或食管胃交接部腺癌术前放化疗并未提供显著的生存获益（中位生存32个月vs.30个月）；然而新辅助放化疗组其病理缓解率显著高于新辅助化疗组（31% vs.8%，P=0.01），R1切除率显著低于新辅助化疗组（0 vs.11%，P=0.04）；提示新辅助放化疗可能优于新辅助化疗，有待进一步大样本及多中心研究。

食管癌的新辅助化疗还处于临床研究阶段，但其临床有效性已被越来越多的研究所肯定。JCOG9907［13］随机对照试验结果显示，新辅助化疗较术后辅助化疗提供显著的生存优势。目前认为，凡超过T2期及有任何淋巴结阳性的食管癌患者予以术前化疗均可能受益。其基础方案均以铂类联合氟尿嘧啶类为主的联合化疗方案，近期紫杉烷类联合铂类的方案也多用。建议化疗2个周期即进行疗效评估，对适于手术者休息2周即可行手术治疗。

于振涛主任医师（食管肿瘤科）∶食管癌位列全球肿瘤发病第六位，位于肿瘤致死原因第八位，严重威胁人类健康［14］。食管癌在中国发病率更高，排在肿瘤致死原因的第四位，且主要为鳞癌。手术治疗一直认为是食管癌首选治疗方法，近年来虽然外科技术不断提高，而手术切除的远期疗效未得到显著改善。目前医院所面对的治疗对象大部分为中、晚期患者；无远处转移的局部进展期食管癌，虽然有手术切除的机会，但与早期食管癌相比预后较差。因此单一手术治疗很难达到满意的治疗效果。随着多学科综合治疗概念的提出和实施，放疗、化疗、手术、生物治疗等有效方法合理运用，对局部中、晚期患者提高疗效有积极作用，已成为改善预后的有益策略。

目前新辅助放化疗后结合手术切除是应用最多也最有效的食管癌多学科协作治疗方法。本例患者经新辅助放化疗达到pCR，手术切除后取得满意效果。国内术前放化疗起步较晚，而国人食管癌的发病特点与西方人显著不同，因此有待临床试验制订符合我国国情的合理治疗方案。为此，本院与国内多家兄弟医院共同启动了一项Ⅲ期临床试验。2011年报告的中期分析主要评价了术前放化疗联合手术的近期疗效与安全性。结果显示，术前放化疗联合手术的近期疗效十分确切，术前放化疗的有效率高达90.7%，R0切除率亦高于单纯手术组（96.0%vs. 85.5%，P=0.015），术后pCR率为29.6%，术前放化疗可明显降期，并能提高根治性切除率。该结果亦证实了术前放化疗方案的安全性，该方案并未增加试验组围手术期并发症的发生，目前全组患者均未出现治疗期间死亡病例。生存分析显示，术前放化疗有延长患者总生存与无瘤生存的趋势，随着该研究的进一步开展，有望获得阳性结果。

由于传统开胸手术创伤大，围手术期并发症及死亡率发生率高，影响患者的生存质量；近年来微创外科与食管外科结合，食管癌的微创治疗应运而生。1992年，英国学者Cuschieri等［15］首先报道了经右侧胸腔镜食管癌切除术并获得成功，开创了食管癌微创外科治疗新时代。随着胸腔镜器械的不断发展及外科技术的不断完善，胸腔镜食管癌手术的经验迅速积累，操作流程日益规范。胸腔镜食管切除术与传统开胸手术相比，具有创伤小、失血少、恢复快、疼痛轻、住院天数短等众多优势。2012年，一项多中心随机对照试验（NTR TC 2452）结果显示，微创食管癌切除术较开放手术能明显减少术后肺感染等并发症的发生率［16］。尽管数据有限，在淋巴结清扫及长期生存方面，胸腔镜手术可与开胸手术相媲美。因此胸腔镜食管癌切除术成为目前最有前途的食管癌手术方式。

4 小结

食管癌发病率高，预后差，全球约一半的食管癌患者发生于我国，约1/3患者就诊时已为中晚期。局部晚期肿瘤不可切除率较高，且根治术后复发率较高，严重影响其远期疗效。食管癌的治疗需要多学科协作，包括食管外科、消化内科、放疗科、超声科、影像科（CT、PET-CT）、镜检科、病理科、检验科等。新辅助放化疗对食管癌的治疗具有以下优点∶减少肿瘤负荷，降低肿瘤分期，提高R0切除率，控制微转移，评价肿瘤放化疗的敏感性；其生存获益有待进一步临床研究来确定。对于选择性的患者，进行电视胸腔镜辅助的微创手术，不但能减轻患者痛苦，促进术后恢复，且远期疗效与传统开胸手术相似，值得推广和应用。

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（2014-02-18收稿）

（2014-03-06修回）

（本文编辑∶郑莉）

Neoadjuvant chemoradiotherapy combined with mini-invasive esophagectomy in advanced esophageal cancer:Acase report

Peng TANG1,Xiaofeng DUAN1,Hongjing JIANG1,Zhentao YU1,Jianyu XIAO2,Zhongli ZHAN3,Qingsong PANG4,Hongli LI5
Correspondence to:Zhentao YU;E-mail:yuzhtao@hotmail.com

Advanced esophageal cancer without distant metastasis remains a potentially curable disease,but the prognosis is poorer in this condition than in the early stage because of a high unresectability rate at presentation and a much higher recurrence rate after radical surgery.The administration of neoadjuvant chemoradiotherapy has several potential benefits for advanced esophageal cancer.This treatment can reduce tumor volume,decrease tumor stage,and improve R0 resection rate;can act on micrometastases,improve local control rate,and improve prognosis;and can evaluate tumor sensitivity to cytotoxic medications.Compared with the increased morbidity and mortality by traditional open procedure,mini-invasive esophagectomy has been associated with less blood loss, reduced postoperative pain,decreased time in the intensive care unit,and shortened length of hospital stay,but with similar long-term prognosis.The current study presents an advanced esophageal cancer patient who underwent neoadjuvant chemoradiotherapy combined with mini-invasive esophagectomy in our hospital.The multimodal treatment achieved a favorable curative effect for the patient.The report aims to promote comprehensive integration of esophageal cancer neoadjuvant therapy and mini-invasive procedure.This study can also enhance interdisciplinary communication and cooperation among medical colleagues in the same fields.

esophageal cancer,mini-invasive esophagectomy,neoadjuvant chemoradiotherapy,multidisciplinary team

10.3969/j.issn.1000-8179.20140280

唐鹏 副主任医师。研究方向为食管癌的临床与基础研究，食管癌的开放、微创手术及综合治疗。

①天津医科大学肿瘤医院食管肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；②放射科；③病理科；④放疗科；⑤消化肿瘤内科

于振涛 yuzhtao@hotmail.com

E-mail∶pengtang@hotmail.com