陈伟财 何劲松 吴恢升 王 敏 宋淑芬 王先明

TCH与TAC新辅助化疗在HER-2过表达乳腺癌中的疗效观察*

陈伟财 何劲松 吴恢升 王 敏 宋淑芬 王先明

目的：观察TCH与TAC新辅助化疗方案在HER-2过表达乳腺癌的临床疗效。方法：收集深圳市第二人民医院甲乳外科自2008年5月至2012年9月收治的64例HER-2过表达的乳腺癌患者，随机分为两组：TCH组39例，采用曲妥珠单抗联合多西他赛及卡铂治疗方案；TAC组25例，采用多西他赛、表阿霉素及环磷酰胺治疗方案。新辅助化疗6个周期后进行疗效对比。结果：TCH与TAC两组患者总有效率（OR）分别为94.9%（37/39）和72.0%（18/25），差异有统计学意义（P＜0.05）；病理完全缓解率（pCR）分别为69.2%（27/39）和32.0%（8/25），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者在心功能障碍、骨髓抑制及肝功能损害等不良反应方面疗效均无显著性差异。结论：在HER-2过表达乳腺癌的新辅助化疗中，多西他赛及卡铂联合曲妥珠单抗疗效良好，病理完全缓解率高。

乳腺癌 新辅助化疗 HER-2 曲妥珠单抗

新辅助化疗在乳腺癌的综合治疗中占有重要地位，其临床意义已达成共识。有报道［1］约20%～25%的乳腺癌患者呈表皮生长因子受体-2（HER-2）过表达或基因扩增，其生物学行为恶性度高，预后不良。本中心2008年5月至2012年9月收治HER-2过表达乳腺癌患者64例，随机分为TCH及TAC两组，新辅助化疗6个周期后手术，对比两组临床疗效，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 一般资料 64例病例均为经空芯针活检（CNB）组织学诊断的女性乳腺癌患者，首次确诊乳腺癌。年龄23～60岁，中位年龄38岁。按乳腺癌TNM国际分期法，ⅡB期3例，ⅢA期21例，ⅢB期40例（表1）。所有患者化疗前经超声、X线、骨扫描等检查证实无远处转移，入院前均未接受任何相关治疗（化疗、放疗、中药及内分泌治疗）等。两组患者均签署知情同意书。

1.1.2 病理检测及结果判断 1）病理检测∶活检标本经10%中性甲醛溶液固定，石蜡包埋，4 μm厚切片。检测采用S-P免疫组织化学法。所有试剂及S-P试剂盒均购自福州迈新生物公司。常规免疫组织化学染色，二硝基联苯胺（DAB）显色，磷酸盐缓冲液（PBS）代替一抗作为阴性对照。以已知ER、PR、HER-2阳性的乳腺癌组织切片作为阳性对照。2）结果判断∶ER和PR蛋白的表达以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性染色。采用半定量法，分为（-）、（+）、（++）、（+++）4个级别；其中（+）、（++）、（+++）为阳性表达，记为ER（+）或PR（+），否则记为ER（-）或PR（-）［2-3］。HER-2染色根据细胞膜的染色程度∶完全无着色或＜10%肿瘤细胞有细胞膜着色为（-）；＞10%的肿瘤细胞呈现微弱、不完整的细胞膜着色为（+）；＞10%的肿瘤细胞呈现弱至中度完整的细胞膜着色为（++）；＞10%的肿瘤细胞呈现较强、完整的细胞膜着色为（+++）［4］。HER-2（-）为非过度表达，HER-2（+++）为过度表达。对于HER-2（+、++）者，予Fish方法再次检测；如Fish（+），称为HER-2过度表达，否则为非过度表达。

1.1.3 分组 64例患者根据年龄、临床分期随机分为两组∶TCH组39例，采用多西他赛及卡铂联合曲妥珠单抗方案。TAC组25例，采用多西他赛、表阿霉素及环磷酰胺方案。两组患者在年龄、肿瘤分期方面比较无显著性差异，具有可比性。

1.1.4 评价方法及疗效 两组患者治疗前后均采用核磁共振显像（MRI）方法测量肿瘤大小，评价疗效。疗效按世界卫生组织（WHO）制定的统一标准分为∶临床完全缓解（cCR）∶临床检查肿瘤完全消失；临床部分缓解（PR）∶肿瘤体积缩小≥50%；病情稳定（SD）∶肿瘤体积缩小＜50%，或增加＜25%；疾病进展（PD）∶肿瘤体积增加≥25%或出现新病灶。总有效率（OR）=CR+PR［5］。病理完全缓解（pCR）∶手术标本中原发肿瘤区已无癌细胞浸润，同时腋窝淋巴结未见转移。

1.2 治疗方法

TCH组方案∶多西他赛75 mg/m2静脉滴注d1（每个化疗周期的第1天），卡铂AUC=6，静脉滴注d1，21 d为1个周期，共6个周期。曲妥珠单抗静脉滴注第1周4 mg/kg，随后每周2mg/kg，共17周；术后每3周6 mg/kg，共12个月。在基线、3个月、6个月和9个月时监测心功能。

TAC组方案∶多西他赛75 mg/m2静脉滴注d1（每个化疗周期的第1天），表阿霉素80 mg/m2静脉滴注d2（每个化疗周期的第2天），环磷酰胺500 mg/m2静脉滴注d2。21d为1个周期，共6个周期。

新辅助化疗结束2周后进行手术，手术方式为乳腺癌改良根治术或保乳手术。术后如腋窝淋巴结有转移者进行化疗，受体阳性者进行内分泌治疗。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对计数资料进行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效观察

TCH和TAC两组患者总有效率分别为94.9%和72.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）；病理完全缓解率分别为69.2%和32.0%，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.2 不良反应

全组患者无治疗相关性死亡发生，均未出现心功能不全。其中TAC组有8例患者在第一次输注曲妥珠单抗时出现寒战、发热，经对症处理后好转。全组患者均出现不同程度的骨髓抑制，TCH组和TAC组出现Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率分别为25.6%（10/39）和28.0%（7/25），差异无统计学意义（P=0.928）。经粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗后，白细胞恢复正常后患者继续治疗。两组患者出现不同程度的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻，予止吐、补液处理后缓解。另外两组患者在口腔溃疡、皮疹、末梢神经毒性、肝功能损害的不良反应程度均较轻，经对症处理后耐受均较好。

3 讨论

3.1 新辅助化疗的可行性

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）亦称术前化疗（preoperative chemotherapy），是指在手术或加放疗的局部治疗前，以全身化疗为乳腺癌的第一步治疗手段，然后再行局部治疗［6］。目前新辅助化疗在乳腺癌综合治疗中占有重要地位，在乳腺癌中的应用越来越广泛。许多研究发现，新辅助化疗于治疗早期便实施全身性的化疗，可有效减少亚临床的微小转移灶、降低临床分期、缩小原发病灶，为手术切除提供保障，并可有效减少术中的转移可能，可将局部晚期乳腺癌患者的生存时间延长5年左右［7］。本研究64例患者，ⅡB期3例，ⅢA期21例，ⅢB期40例，临床分期较晚，占95.3%（61例），因而采用新辅助化疗方案。

3.2 治疗方案的选择

大量临床研究表明，HER-2不仅是乳腺癌预后的高危因素，而且也是治疗的关键靶点，抗HER-2受体的单克隆抗体-曲妥珠单抗即是针对该靶点的有效治疗药物［8］。近年来随着曲妥珠单抗临床应用的日益广泛，明显改善了患者的DFS和OS。但曲妥珠单抗更多见于术后辅助或转移性HER-2过表达的乳腺癌治疗，而联合曲妥珠单抗的化疗方案是否能大幅提高HER-2过表达乳腺癌患者的pCR一直是全球乳腺癌临床学家们极为关注的问题［9］。在BCIRG006研究中，设计了一组曲妥珠单抗联合多西他赛和卡铂的TCH方案。中位随访3年结果发现，该组曲妥珠单抗和不含蒽环类药物化疗联合的方案与阿霉素和环磷酰胺序贯多西他赛和曲妥珠单抗（AC-TH）疗效相似，而心脏毒性反应却很少。另有研究［10］显示，曲妥珠单抗和多西紫杉醇具有协同作用；两种药物联合使用能显著提高有效率，使HER-2过表达的乳腺癌获得更长的疾病进展时间和中位生存期。有报道［11］联合曲妥珠单抗的新辅助化疗在HER-2阳性乳腺癌中的疗效显著优于单纯化疗；在加入曲妥珠单抗后，HER-2过表达乳腺癌的pCR率幅度高达65%。本研究结果显示，39例HER-2过表达的乳腺癌患者采用曲妥珠单抗联合多西他赛及卡铂的新辅助化疗，6个周期后OS为94.9%，pCR为69.2%，疗效显著。如此高的pCR率分析其原因，考虑与入组病例选择合适、及时有效处理不良反应，使得入组患者均能完成6个周期的治疗有关。

3.3 适应症

目前pCR已经成为评价乳腺癌新辅助化疗方案疗效最重要的指标［12］。由于联合曲妥珠单抗的新辅助化疗方案在HER-2过表达乳腺癌患者中能获得更高的pCR，其临床应用日益受到重视。本研究显示，与TAC方案相比，TCH方案组患者OS为94.9%，pCR为69.2%，均显著较高，差异有统计学意义。故本研究认为，对于临床分期较晚的乳腺癌，如免疫组织化学提示HER-2（+++）或Fish检测HER-2阳性，既往无心脏病史，治疗前、后超声检查示左心室射血分数（LVEF）≥50%，治疗中不良反应可以耐受，患者能承受治疗费用，则可以考虑采用该治疗方案。

3.4 疗效评价方法的选择

临床疗效评价的主要依据是临床触诊和影像学测量。目前最好的评估方法是MRI，无论是容积测量还是实体瘤的最长径测量，甚至是肿瘤退缩的模式（化疗后离心性退缩或向心性退缩），MRI均比常规的影像技术准确，而且不受治疗前大病灶不适合乳腺X线检查必须采取的压迫摄影和治疗后纤维化形成的影响［13］。本组患者均采用MRI评价疗效，结果满意。

3.5 治疗中的不良反应

治疗中的不良反应主要有两方面。一方面是由曲妥珠单抗引起的，其中发热是曲妥珠单抗最常见的不良反应，表现为寒颤和发热，发生率约30%～40%。大多数发生在首次输注曲妥珠单抗时，而在以后给药过程中较少出现。发热可以用常规的解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）及抗过敏药物（如盐酸苯海拉明）等处理后得以缓解。而心功能障碍是曲妥珠单抗最严重的不良反应，表现为气促、肺水肿、外周性水肿和心脏扩大等。单用曲妥珠单抗出现有症状性心力衰竭的发生率约4%～6%，而曲妥珠单抗合用蒽环类药物时其发生率明显增高，达27%［14-15］。另一方面不良反应由化疗药物所引起的，包括不同程度的骨髓抑制、胃肠道反应、口腔溃疡、脱发等。本研究结果显示，TCH组39例患者治疗中未发生严重化疗不良反应，无患者出现心功能不全。分析原因可能与入组的病例既往无心脏病史、超声检查示LVEF≥50%及新辅助化疗方案不含蒽环类药物有关。另外两组患者均出现Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的病例，经G-CSF支持治疗后，白细胞恢复正常而继续治疗。其余各种不良反应程度较轻，经相应对症、支持治疗后均可较好耐受。

综上所述，在HER-2过表达乳腺癌的新辅助化疗中，多西他赛及卡铂联合曲妥珠单抗疗效显著，不良反应可以耐受，pCR高，特别对于临床分期较晚的乳腺癌，值得临床推广。

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（2013-09-23收稿）

（2014-01-27修回）

（本文编辑∶邢颖）

Efficacy observation of TCH/TAC neoadjuvant chemotherapy in treatment of HER-2 over-expressing breast cancer

Weicai CHEN,Jinsong HE,Huisheng WU,Min WANG,Shufen SONG,Xianming WANG
Correspondence to:Xianming WANG;E-mail:wxm60@yahoo.com.cn

Center for Breast Diseases Diagnosis and Treatment,the Second People's Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518035,China

This work was supported by Shenzhen Municipal Project of Scientific Planning(No.201202026)

Objective:To observe the efficacy of neo-adjuvant chemotherapy with TCH and TAC regimens on the treatment of breast cancer caused by HER-2 over-expression.Methods:A total of 64 HER-2 over-expression breast cancer patients were randomly divided into two groups.In the group treated with the TCH regimen,39 patients underwent the Trastuzumab treatment combined with Docetaxel and Carboplatin.In the group treated with the TAC regimen,25 patients underwent therapy using Docetaxel,Epirubicin,and Cyclophosphamide.Neo-adjuvant chemotherapy was continued for six cycles until a comparison of the therapeutic effects was made.Results:The overall responses(OR)of patients in the two groups-TCG and TAC-were 94.9%(37/39)and 72%(18/25),respectively,P＜0.05.The pathologic complete responses(pCR)were 69.2%(27/39)and 32.0%(8/25),respectively,P＜0.05.No significant differences were observed between the two groups in terms of adverse reactions,such as cardiac dysfunction,bone marrow suppression,and liver function impairment.Conclusion:During the treatment of HER-2 over-expressing breast cancer patients with neoadjuvant chemotherapy,Trastuzumab combined with Docetaxel and Carboplatin showed a favorable efficacy and a high pCR rate.

breast cancer,neo-adjuvant chemotherapy,HER-2,Trastuzumab

10.3969/j.issn.1000-8179.20131484

陈伟财 副主任医师，研究方向为乳腺癌外科治疗。

深圳市第二人民医院甲乳外科（深圳市518035）

*本文课题受2012年深圳市科技计划项目（编号：201202026）资助

王先明 wxm60@yahoo.com.cn

E-mail∶cwc0755@aliyun.com