谢 华 周 行 周 进 王理扬 魏 阳 姚文秀

多发性骨髓瘤发生初次化疗近期死亡的临床特点及危险因素分析

谢 华 周 行 周 进 王理扬 魏 阳 姚文秀

目的：探讨多发性骨髓瘤（MM）发生初次化疗近期死亡患者的临床特征和危险因素。方法：对2004年1月～2012年10月期间初治的111例MM患者的临床资料进行回顾性分析。结果：MM患者确诊后6个月内死亡15例，其中10例于第1个化疗用药期或间歇期死亡，占全部化疗例数的9%。10例初次化疗近期死亡患者，中位生存时间为5天。其中，轻链型7例，IgG型3例；死于严重感染及并发症8例。单因素分析显示，IFE分型为轻链型、化疗前低血小板、低白细胞、低中性粒细胞水平、ECOG评分升高、血清肌酐水平升高与第1个周期化疗近期死亡风险增加有关。多因素回归分析显示，M蛋白为轻链型（P=0.003，OR= 12.976，95%CI：2.328～72.322）、化疗前血小板低水平（P=0.034，OR=6.141，95%CI：1.152～32.739）及中性粒细胞水平（P=0.003，OR=13.639，95%CI：2.398～77.564）是发生初次化疗近期死亡的独立危险因素。结论：初始化疗对于相当部分MM患者具有特殊的致命风险。严重感染及其并发症是直接导致化疗近期死亡的主要原因。影响MM总体生存的预后因素并不能完全决定初次化疗的死亡风险。轻链型骨髓瘤、化疗前低血小板及低中性粒细胞水平是发生初次化疗近期死亡的独立危险因素。

多发性骨髓瘤 死亡 危险因素

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是起源于浆细胞的恶性肿瘤，常见于中老年人，近年来发病率呈逐渐上升趋势。此病虽属不可治愈疾病，但骨髓瘤细胞对化疗敏感，因此化疗是该病最重要的治疗手段，可明显延长生存时间，改善生活质量。近年来该病的中位生存时间已延长到3年以上，国外新批准的方案甚至已使生存延至7～8年［1］。但是，对于患者个体而言，此病分期系统的预后效能不佳，常发生“意外”的死亡或生存事件［2］。笔者在临床实践中，发现MM在初次化疗期间发生的早期死亡并非少见。遂对近年来本院111例初治的MM患者进行回顾性分析，以探讨发生治疗早期死亡的MM临床特征和危险因素。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2004年1月～2012年10月四川省肿瘤医院收治的111例初诊的MM患者，诊断依据《血液病诊断与疗效标准》［3］。男65例，女56例。中位年龄58（36～78）岁。血清免疫固定电泳（IFE）检测M蛋白分型∶IgA 38例，IgG 43例，轻链型24例，非分泌型3例，多克隆型3例。所有患者均接受1个周期以上的化疗，初始化疗方案∶VAD（VCR+ADM+DXM）64例，MP（Mel+PDN）30例，M2（VCR+Mel+PDN+CTX+BCNU）9例，BD（BZ+DXM）3例，TD（THD+DXM）5例。

1.2 方法

化疗近期死亡定义为初次化疗第1个周期（含化疗方案的间歇期）内死亡的病例。通过病历记录或电话随访方式记录病例死亡日期。所有病例随访至确诊后6个月。纳入统计的可能影响因素包括∶性别、年龄，化疗前基线指标（ECOG评分、DS分期、骨髓浆细胞比例、IFE分型、血红蛋白（Hb）、血小板计数、白细胞计数、中性粒细胞计数、血清校正钙、乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）、β2微球蛋白（β 2-MG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸、白蛋白、是否合并感染），化疗方案等。化疗前合并肺部感染的肺炎严重程度评分采用英国胸科协会改良肺炎评分（CURB-65）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 18.0软件包处理数据，单因素分析∶死亡与非死亡组各影响因素构成比的比较采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归模型分析。

2 结果

2.1 MM确诊6个月内死亡病例

111例患者中于确诊后6个月内死亡15例，其中10例于第1个周期化疗用药期或间歇期死亡，占全部化疗患者的9.0%，中位生存时间5 d；第2个周期化疗以后死亡5例（死于确诊第2个月3例，第3个月1例，第4个月1例）。死亡时间及M蛋白IFE分型见图1。

2.2 化疗前感染状况及死因分析

2.2.1 化疗前感染状况 未发生初次化疗近期死亡的101例患者，化疗前有36例（35.6%）合并感染，感染部位∶肺31例（86.1%），泌尿道3例（8.3%），肠道2例（5.6%）；抗生素平均使用时间为（7.2±2.1）天；经抗感染治疗，35例患者于第1个周期化疗用药后感染控制，感染未控、更换抗生素5例（均获控制）。发生初次化疗近期死亡的10例患者，化疗前有5例合并感染，感染部位均为肺部；抗生素平均使用时间（5.8± 3.4）天；抗感染治疗5例均未显效，且化疗后新发感染3例。死亡组中化疗前合并肺部感染的5例患者，肺炎CURB-65评分0～1分者2例，2分者3例；非死亡组中化疗前合并肺部感染的31例患者，肺炎CURB-65评分0～1分者18例，2分者13例；二者无统计学差别（P=0.390）。

2.2.2 死亡原因 10例初次化疗近期死亡患者中，死于肺部感染并发呼吸衰竭4例，感染性休克4例，疑诊肺栓塞并发呼吸循环衰竭1例，原因不明1例。5例第2个周期化疗以后死亡患者，2例死于感染，2例死于肾功能衰竭，1例死于出血。死因构成见图2。

2.3 各危险因素和初次化疗近期死亡的关系

2.3.1 单因素分析 IFE分型为轻链型、化疗前低血小板、低白细胞、低中性粒细胞（ANC）计数、ECOG评分升高、血清肌酐水平升高与第1周期化疗近期死亡风险增加有关。年龄、性别、DS分期、化疗前感染、血清ALP、血清校正钙、血清LDH、血白蛋白、血尿酸、骨髓浆细胞比例、Hb、β2-MG、BUN、化疗方案在死亡与非死亡组中构成比的差异无统计学意义（表1）。

2.3.2 多因素回归分析 M蛋白为轻链型（P=0.003，OR=12.976，95%CI∶2.328～72.322）、化疗前低血小板（P=0.034，OR 6.141，95%CI∶1.152～32.739）及低中性粒细胞水平（P=0.003，OR=13.639，95%CI∶2.398～77.564）是发生初次化疗近期死亡的独立危险因素（表2）。

3 讨论

早期死亡一直是MM研究的关注点之一。国外回顾性研究显示约10%的MM患者于确诊后60天内死亡［2］。Beksac等［4］的一项随机对照研究显示MP方案化疗前3个月的死亡率为14%。但是，既往研究仅限于确诊后早期（60天或6个月内）的死亡事件，对于初始治疗与死亡的关系罕有报道。

本研究显示，接受初始化疗的骨髓瘤患者，前6个月死亡率为13.5%，其中66.7%集中于确诊后第1个月，即第1个周期化疗期间，且此部分患者中位生存时间仅5天。死亡病例数在MM确诊的前6个月内也是随月份迅速下降，显示了初始化疗对于相当部分MM患者具有特殊的致命风险，增加了总生存的不确定性。

感染是多发性骨髓瘤死亡的主要原因［2］，致命性感染常发生于初始治疗的前2个月或合并肾衰竭及复发难治病例［5］。本研究化疗前感染构成比及反映肺炎严重程度的CURB-65评分在死亡组与非死亡组中差别均无统计学意义，提示化疗前感染状态并非导致化疗近期死亡的根本原因，化疗本身可能破坏死亡患者机体脆弱的免疫状态而改变疾病进程。

本研究中轻链型骨髓瘤确诊后6个月内的死亡率为33.3%（8/24），与日本学者报道的29.4%（5/17）相似［6］。英国学者报道的轻链型患者早期死亡率虽不及前者，但仍大大高于IgG、IgA型患者［7］。但是值得注意的是，本研究所记录的轻链型患者早期死亡主要集中发生于确诊后第1个月内（7/8），即第1个周期化疗期间；而自确诊后第3个月至第6个月轻链型患者无死亡事件发生。即使是预后相对较差的轻链型骨髓瘤，早期诱导化疗能使肿瘤负荷迅速消退，正常造血及免疫功能改善，对后期生存意义重大；另外，即使在轻链型骨髓瘤患者中，疾病的异质性表现亦相当明显。

国外对于多发性骨髓瘤早期死亡相关危险因素的研究已有较多报道，但是结论不尽相同。Ludwig等［8］认为生活状态差、低白蛋白血症是早期（第1年内）死亡的独立预测因素；日本学者的回顾性研究认为β2微球蛋白等指标可能有预测价值［6］。而Augustson等［2］的研究认为β2微球蛋白、年龄、生活状态评分是早期死亡的独立危险因素，但预测效能并不理想；作者建议将诱导治疗期间的所有患者作为死亡高危人群对待。

本研究显示轻链型骨髓瘤、化疗前低血小板及低中性粒细胞水平是发生初次化疗近期死亡的独立危险因素。而传统的预后分期系统及与肿瘤负荷相关的指标（骨髓浆细胞比例、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白等）均未能有效预测初次化疗近期死亡。说明影响MM总体生存的预后因素并不能完全决定初次化疗的风险。

本研究中确诊后前6个月内的轻链型死亡患者集中于第1个周期化疗，第3个周期后的死亡患者无轻链型。如对所有早期死亡患者进行Logistic回归分析，则轻链型患者前6个月内发生死亡的风险比OR由第1个周期时的12.976降至3.166，提示IFE分型可能更多地与初次化疗风险相关。Drayson等［7］的研究发现轻链型MM中位生存时间明显短于IgA、IgG型MM患者，早期死亡率也明显高于后者，将此现象归因于轻链型MM易并发更多的肾损害。但是本研究显示治疗早期死亡的轻链型患者均死于严重感染及并发症，轻链型MM患者初始化疗死亡风险增加的具体机制尚待进一步明确。

另外，国外报道中性粒细胞缺乏症在初诊的MM中发生率约6%［2］，但多数学者均未将初诊时中性粒细胞减少作为影响因素纳入MM早期死亡研究中。本研究中化疗近期死因主要是严重感染及其并发症（80%），更倾向于化疗近期死亡与化疗在短期内诱发或加重机体免疫损害有关；多因素回归分析亦提示低中性粒细胞水平是初次化疗近期死亡的高危因素。在MM确诊后的前2个月，化疗的毒副反应的出现常先于肿瘤消退和组织脏器损害的改善，因此诱导化疗的这一时期与高死亡风险相关［9］。MM患者由于骨髓瘤细胞浸润、淋巴细胞亚群改变［10］等因素，导致体液及细胞免疫功能低下［11］。在中性粒细胞绝对值及细胞免疫功能双重低下的状态下，化疗所致的感染风险明显增加。

近年来随着蛋白酶体抑制剂、来那度胺等新药的应用，MM化疗方案的选择已多样化。新的药物和方案的问世亦带来更低的早期死亡风险［12-14］。欧洲骨髓瘤协作网的研究认为，随着人口老龄化，骨髓瘤发病率将越来越高；因为高龄患者自身耐受性差，建议此类人群的治疗应减量，并特别强调根据患者年龄、耐受性的个体化治疗策略［15］。总之，根据危险因素选择适当的诱导化疗策略（如避免使用细胞毒方案）和时机，或者人为干预（如输注免疫球蛋白等），可能会减少骨髓瘤治疗近期死亡的发生，从而改善高危患者的预后。

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3 Zhang Z,Shen T.Multiple myeloma Criteria of Diagnosis and Therapeutic Effect for Hematopathy[M].2nd edition.Science Press:Beijing,1998:373-380.［张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京∶科学出版社,1998:373-380.］

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（2013-08-30收稿）

（2014-01-03修回）

（本文编辑∶周晓颖）

Clinical features and risk factors of death within the first chemotherapy cycle in multiple myeloma

Hua XIE,Hang ZHOU,Jin ZHOU,Liyang WANG,Yang WEI,Wenxiu YAO

Hua XIE;E-mail:xiehua101@126.com

Objective:To study the clinical features and risk factors of death within the first chemotherapy cycle in multiple myeloma(MM).Methods:From 2004 to 2012,111 patients with MM

first-line chemotherapy.Their clinical data were recorded and analyzed retrospectively.Results:A total of 15 patients died within six months after diagnosis,whereas 10 patients(9%)died within the first chemotherapy cycle.The median overall survival was five days.The monoclonal protein isotype of 10 patients was as follows:light chain only,7;IgG,3.8 of 10 cases of deaths were attributed to infection and complications.Univariate analysis revealed that light-chain myeloma,thrombocytopenia,leukopenia,neutropenia before treatment,high ECOG score,and high serum creatinine were predictors of death within the first chemotherapy cycle.Logistic regression modeling identified light-chain myeloma(P=0.003,OR 12.976,95%CI:2.328 to 72.322),thrombocytopenia(P=0.034,OR 6.141,95%CI:1.152 to 32.739),and neutropenia(P=0.003,OR 13.639,95%CI:2.398 to 77.564)as independent predictors.Conclusion:Fatal risk could be elevated by the first cycle of chemotherapy in some patients with MM.The causes of death within the first chemotherapy cycle were mainly serious infection and complications. The prognostic factors of MM could not effectively predict the mortality risk of induction chemotherapy.Light-chain myeloma,thrombocytopenia,and neutropenia were independent predictors of death within the first chemotherapy cycle.

multiple myeloma,death,risk factor

10.3969/j.issn.1000-8179.20131401

谢华 硕士研究生，主治医师。研究方向为晚期肿瘤的生存状况及相关预后因素。

四川省肿瘤医院肿瘤内科（成都市610041）

谢华 xiehua101@126.com

Department of Oncology,Sichuan Province Tumor Hospital,Chengdu 610041,China.

E-mail∶xiehua101@126.com