尹 芳 王 帅 郝 越 秦丽娟

(河北联合大学基础医学院生理学教研室 河北唐山 063000)

姜黄素具有很多药理学作用，涉及的研究领域也越来越广，近年来已成为国内外的研究热点。姜黄素可以用于预防和治疗肿瘤，对多种肿瘤细胞的产生、增殖、转移均有抑制作用。本文就姜黄素的抗肿瘤作用及其对胶质瘤的影响做一简要概述。

1 抗肿瘤作用

姜黄素的抗肿瘤作用于1985年由印度学者Kuttan首次提出。姜黄素可以用于预防和治疗肿瘤，对多种肿瘤细胞的产生，增殖，转移均有抑制作用［1］。美国国立肿瘤研究所已将姜黄素列为第3代抗癌化学预防药，姜黄素的抗肿瘤作用已经成为国内外学者的研究热点。

1．1 抗氧化作用 肿瘤基因启动子能使细胞产生过多的被激活的氧或者使细胞缺乏清除氧的能力，氧造成的DNA分子的氧化损伤是产生突变和癌的始发原因。姜黄素被认为是一种天然的抗氧化剂，因为其分子结构中的酚性羟基可以捕获或清除自由基。将高脂血症模型大鼠根据血总胆固醇水平随机分为4组:基础饲料+对照组喂基础饲料;基础饲料+姜黄素组喂加入姜黄素5g/kg的基础饲料;高脂饲料对照组喂高脂饲料;高脂饲料+姜黄素组喂加入姜黄素5g/kg的高脂饲料。4周后测定抗氧化指标，结果显示姜黄素在血脂水平不高时不表现抗氧化作用，高脂饲料+姜黄素组与高脂饲料对照组相比，血及肝中脂质过氧化物均低于高脂饲料对照组，而总抗氧化能力、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶均高于高脂饲料对照组，且差异有显著意义，说明姜黄素在高血脂时有抗氧化作用［2］。另有实验证明姜黄素固体分散体对高血脂症模型大鼠，有抗氧化的作用［3］。

1．2 抗肿瘤侵袭和转移 Lin［4］等发现，在高侵袭性的人肝癌细胞系统SK-Hep-1中，姜黄素10mmol/L可抑制17．4%和70．6%的细胞转移和侵袭。姜黄素可以使局部局部黏膜激酶下调，MMP-2活性下降，从而抗肿瘤转移。Banerji［5］等发现姜黄素可以显著抑制鼠高转移性黑色素瘤细胞的MMP-2的活性，使膜Ⅰ型基质金属蛋白酶和细胞内信号途径中的局部粘着斑激酶的表达下降。

1．3 抑制COX-2 环氧酶(COX)是前列腺素合成所必需的酶，也是前列腺素合成初始步骤中的关键性限速酶。COX有两种同工酶COX-1和COX-2，COX-2参与炎症、发热、出凝血等病理生理过程，在肿瘤的发生发展、转移、凋亡抑制及促进肿瘤血管生成等方面发挥重要作用，已经成为肿瘤防治的一个新靶点［6］。COX-2mRNA及蛋白质表达的增高与肿瘤的发生有关。Zhang［7］等研究发现，姜黄素可以抑制鹅脱氧胆酸盐或佛波醇酯诱导的胃肠细胞系CSK-GT-4，SCC450，IEC-18，HCA-7的COX-2的蛋白合成和前列腺素E2D的合成，同时通过抑制COX-2mRNA的表达共同抑制了肿瘤的发生。

1．4 抑制生长和增殖 新生的血管可以为肿瘤组织提供足量的营养，而且也为肿瘤细胞进入循环、转移、扩散提供便利，故血管的生成是肿瘤迅速生成和扩散的重要条件之一。人的静脉内皮细胞的增殖、转移、分化会导致血管的形成，诱导肿瘤的发生。Thaloor［8］等研究发现，姜黄素不仅可以对HUVEC促血管生成产生明显的抑制作用，还可以使预先形成的血管破裂。

1．5 诱导凋亡 细胞凋亡是由基因调控的细胞主动死亡过程，诱导细胞凋亡是目前肿瘤治疗研究的热点和关键。王伟章［9］等应用MTT法、DAPI核染色法和细胞周期分析法，检测姜黄色对Sk-hep-1细胞生长和凋亡的影响发现姜黄素能够诱导肝癌细胞包括Sk-hep-1，HepG2和Hep3B细胞发生不同程度的凋亡，但是对正常肝细胞Chang’s liver并无明显影响。研究显示人成骨肉瘤MG-63是一株分裂增殖旺盛的细胞，但是，经姜黄素诱导处理7天后，细胞生长抑制率达到63．14%，细胞群体倍增时间延长为原来的1．5倍，对人成骨肉瘤MG-63凋亡的诱导有明显的作用［10］。

2 姜黄素在胶质瘤中的应用

姜黄素是从姜科黄属植物姜黄根茎中提取的一种植物多酚，大量研究表明其抗癌谱广、毒副作用小，能够抑制包括结肠癌、前列腺癌及乳腺癌等在内的多种肿瘤细胞的增殖 ，被认为是一种潜在的抗肿瘤药而日益受到重视。脑胶质瘤起源于脑部神经胶质细胞，是中枢系统最常见的恶性肿瘤，占所有颅内肿瘤的40% ～50%，发病率高，复发率高，病死率高，是严重危害人类健康的疾病之一。很多研究表明，姜黄素在胶质瘤的治疗中发挥着越来越重要的作用。

2．1 姜黄素对胶质瘤U87细胞增殖的影响 张绪明［11］等采用10、20、40、60、80μmol/L 姜黄素分别处理 U87 细胞 72h 后，MTT法检测姜黄素对U87细胞增殖的影响，发现姜黄素对U87细胞增殖抑制呈明显剂量依赖性，流式细胞术检测出姜黄素诱导U87细胞G2-M期细胞周期阻滞。但给予40μmol/L姜黄素后发现U87细胞凋亡率并无明显上升，表明凋亡不是姜黄素抑制U87细胞增殖的原因。在使用3-MA自噬抑制剂后发现，3-MA减弱了姜黄素对U87细胞增殖的抑制作用，表明姜黄素是通过上调U87细胞自噬水平抑制细胞增殖。

2．2 姜黄素对胶质瘤细胞ATP酶的影响 ATP酶广泛存在于组织细胞膜及细胞器膜上，其活性的大小是各种细胞能量代谢及功能有无损伤的重要指标，陈松［12］等用 20、40、80、100μmol/L姜黄素处理U-251细胞24h，比色法测定ATP酶活力，结果显示不同浓度姜黄素作用后胶质瘤细胞Na+-K+-ATP酶活力降低，除对照组0μmol/L和20μmol/L外，其余每组与正常组相比均有显著差异，由于膜通透性发生改变，使得细胞内外离子梯度紊乱，物质转运受阻，细胞渗透压升高，从而切断了肿瘤细胞对营养物质的需求。同时Ca2+-Mg2+-ATP酶活力降低，出现细胞Ca2+、Mg2+的稳态失调，GA超载可以激活一些水解酶使质膜完整性遭破坏并干扰了线粒体产生高能磷酸盐的功能。MG浓度减少影响能量的代谢，从而诱导凋亡的产生。

2．3 姜黄素诱导NG4蛋白表达 生长抑制基因家族(inhibitor of growth gene family，NG)是近年研究新发现的抑癌家族，其中多项研究提示NG4在肿瘤的发病机制中有重要的作用。Garkavtsev［13］等的研究表明在低级别神经胶质瘤中NG4mRNA比正常脑组织低6倍，提示NG4可能在胶质瘤的发生发展中发挥重要作用。此外，NG4的表达对抑制脑胶质瘤细胞的肿瘤血管生成作用更为显著，提示NG4具有抑制脑胶质瘤血管生成的作用。刘恩渝［14］等试验表明10μmol/L的姜黄素作用24h后引起的细胞周期阻滞过程中，胶质瘤细胞中NG4蛋白表达水平显著增加，因此推测姜黄素通过上调NG4的表达，促使NG4与p53的结合，继而引起细胞周期阻滞。

2．4 姜黄素对胶质瘤U251细胞凋亡的作用 吴志敏［15］等采用20～100μmol/L姜黄素分别处理U251细胞24h后，通过免疫细胞化学法检测，结果显示U251胶质瘤细胞FAK的表达主要位于细胞质中，空白对照组的表达率明显高于姜黄素组的表达率，且高浓度姜黄素组细胞内粘着斑激酶表达阳性率明显低于低浓度组，提示胶质瘤细胞内FAK表达水平降低可能是姜黄素诱导人脑胶质瘤U251细胞凋亡的机制之一。此外，将不同浓度的姜黄素作用于U251细胞30h后发现姜黄素对caspase蛋白表达有成浓度依赖性的上调作用，而caspase抑制剂能抑制姜黄素对U251细胞的诱导凋亡作用，故认为caspase蛋白的表达也是姜黄素诱导人脑胶质瘤U251细胞凋亡的机制之一。

姜黄素作为一种从天然植物中提取的中药，具有毒性低、价格低廉、药源广、价廉等优点，在临床上具有广阔的应用价值及发展前景。随着人们对姜黄素抗肿瘤作用机制的不断深入探索和认识，姜黄素有望为肿瘤的治疗提供新的途径。

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［6］ 向 阳，孙 敏，王和勇．COX-2及其抑制剂在肿瘤防治中的作用［J］．生命科学，2008，20(1):81

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［11］张绪明，兰 青．姜黄素诱导自噬抑制脑胶质瘤U87细胞增殖的研究［J］．中国微侵袭神经外科杂志，2010，15(5):231

［12］陈 松，程 远．姜黄素对胶质瘤细胞ATP酶的影响［J］．重庆医科大学学报，2009，34(6):665

［13］ Garkavtsev I，Kozin SV，Chernova O，et al．The candidate tumour suppressor protein ING4 regulates brain tumour growth and angiogenesis［J］．Nature，2004，428(6980):328

［14］刘恩渝，章 翔，张剑宁，等．姜黄素对脑胶质瘤的抑制作用及其机制研究［J］．现代肿瘤医学，2008，16(2):170

［15］吴志敏，袁先厚，江普查，等．姜黄素通过改变FAK表达和激活caspase诱导人脑胶质瘤U251细胞凋亡［J］．中国药理学通报，2006，22(4):484