解宝泉 王慧敏 张静华

(内蒙古科技大学包头医学院，①第一附属医院呼吸内科 内蒙古包头 014000;②河北省唐山市和平医院放射科)

我国恶性肿瘤的发病率和病死率一直呈持续上升趋势，据《2012中国肿瘤登记年报》披露，我国每年新发肿瘤病例估计约为312万例，平均每天8550人。我国居民因癌症死亡的概率是13%，其中全国恶性肿瘤死亡第一位的是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等。肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，尤以恶性肿瘤更为明显。由于恶性肿瘤细胞具有不同的代谢特点，人们在治疗恶性肿瘤的同时也开始研究反映肿瘤患者不同于健康人体的指标，如血浆肿瘤标志物的表达等，以期临床上可以用于肿瘤的早起预测、早起诊断及判断预后等。由于肿瘤的生长可以破坏正常身体的组织器官和细胞，在肿瘤的发生发展过程中，正常身体的很多相关代谢都发生了相应的改变。因此，认识肿瘤患者相关代谢的变化特点，对疾病的诊断和预后都有着重要的意义。近年来，关于恶性肿瘤的血脂、脂蛋白代谢变化及其肿瘤标志物的研究已有一些研究报道，现将其部分报道做一综述。

1 血脂和脂蛋白的概述

1．1 血脂、脂蛋白的基本内容 血脂是血浆中的中性脂肪［甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)］和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称。血浆脂蛋白是由蛋白质［主要为载脂蛋白(apoprotein，Apo)］和甘油三酯、胆固醇、磷脂等组成的球形大分子复合物，超速离心后可将血浆脂蛋白分为5大类:乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。这5类脂蛋白的密度依次增加，而颗粒则依次变小。此外，还有脂蛋白(a)［Lp(a)］。各类脂蛋白上述4种成分的组成及其比例不同，因而其理化性质、代谢途径和生理功能也各有差异。

1．2 血脂异常和脂蛋白异常血症

1．2．1 病因和发病机制。脂蛋白代谢过程极为复杂，不论何种病因，若引起脂质来源、脂蛋白合成、代谢过程关键酶异常或降解过程受体通路障碍等，均可能导致血脂异常及脂蛋白异常血症。近年来的研究发现某些恶性肿瘤患者多伴有血脂及脂蛋白的代谢异常改变。

1．2．2 临床特点。血脂和脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化密切相关，已公认TG、TC、VLDL-C和LDL-C增高是冠心病的危险因素，其中以LDL-C最为重要，而HDL-C则是冠心病的保护因素［1］。多数血脂异常患者无任何症状和异常体征，故临床上应重视异常血脂的检测和防治，特别是对高危人群应每36月测定一次［2］。

2 肿瘤标志物的基本内容

肿瘤标志物(Tumor Marker，TM)的概念由美国国立癌症研究所学者Herberman于1978年首先提出，它主要反映癌症的发生和发展过程及肿瘤相关基因的激活或失活程度。TM是指在肿瘤发生和增殖过程中由肿瘤细胞本身合成、释放，或由机体对肿瘤细胞反应而产生或升高的一类物质，它存在于人体的组织、细胞、血液或体液中，反映了某肿瘤存在和生长的状况［3，4］，主要包括蛋白质类、酶类和糖类三大肿瘤标志物。目前国内外对其研究主要集中在肿瘤标志物的联合检测上面。选择优势互补的肿瘤标志物组合是目前这一领域的发展趋势，然而目前最佳的组合及判断方式尚需进一步探究。

3 肿瘤患者血浆中血脂、脂蛋白的代谢变化

3．1 胆固醇与肿瘤 早在1930年，Miiller首先报道了白血病患者常伴有低胆固醇血症，而人血浆胆固醇主要存在于低密度脂蛋白分子中，从此TC、LDL与恶性肿瘤的关系引起了人们的注意。亦有多项研究［5，6］认同血浆胆固醇浓度与恶性肿瘤存在负相关性，即胆固醇浓度越低患肿瘤的危险性越大。低胆固醇血症与肿瘤的生物学特性明显相关。国内外一些研究表明:肿瘤的侵袭性或转移性越强，血浆胆固醇水平会越低，即表明胆固醇水平与组织分化程度或病理分期呈负相关性。例如，Kritchevsky等［7］报道低胆固醇血症主要见于广泛侵袭的肿瘤，而非局限性肿瘤;黄群等［8］研究显示血清TC水平和HDL-C水平下降与大肠癌的分化程度、Duke氏分期和患者预后有关。有些研究认为肿瘤患者血清TC水平不会降低，反而会升高。如俸家富等［9］对胃癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤的血清脂蛋白测定分析，显示肿瘤患者血清TC较健康人的增高(P＜0．001);近年来，还有一些研究显示血清TC与肿瘤并无明显的关系。李东芹等［10］分别对癌肿患者的血脂进行相关研究，发现恶性肿瘤血清TC水平与对照组无明显差异(P＞0．05)。而个别研究认为血清TC水平在不同肿瘤中会有不同的代谢变化。米鲜艳等［11］研究发现胃癌血脂(TC、LDL、HDL和 TG)水平均降低(P＜0．01);而肺癌、肠癌、宫颈癌除HDL降低外，其余TC、TG和LDL水平普遍升高。所以，低胆固醇血症与肿瘤谁为因，谁为果，还是相互促发因素，目前并没有明确的研究证实。

3．2 低密度脂蛋白与肿瘤 目前已经明确LDL代谢主要通过受体介导途径实现，其代谢特征取决于低密度脂蛋白受体(LDLR)的活性和数量。有研究证实LDLR活性升高的原因可能与癌细胞生长活跃、合成细胞膜所需胆固醇增多及癌细胞分泌某种刺激LDLR活性的因子有关。在临床上，对LDL与肿瘤关系的研究主要有两个方面:一是检测肿瘤组织LDL受体相关机制和血浆LDL浓度来评价病情及判断预后;二是以LDL作为核素或药物载体用于诊断或靶向治疗。恶性肿瘤细胞和组织LDL代谢异常活跃，其LDLR增多且活性增强，我们可以把抗癌药物、毒素或放射性同位素与LDL链接形成“生物导弹”，导入癌细胞针对肿瘤定位显影、诊断和靶向治疗等。

3．3 高密度脂蛋白和肿瘤 1974年Rose报道同一地区冠心病患者发病率与结肠癌发病率呈明显正相关的关系，故据HDL与冠心病的关系推测HDL-C与肿瘤之间是否也存在着一定的关系?推测:肿瘤血清HDL-C水平降低。但一些研究有着不同的结果。有研究显示胃癌和癌前病变中血浆HDL水平高于正常对照组;高红艳等［12］证明不同部位肿瘤血清HDL-C变化不同，胃癌和大肠癌血清HDL-C水平降低，而食管癌、肺癌和宫颈癌血清HDL-C变化不明显。血浆HDL-C异常可能是肿瘤代谢状况的反映，但是否为肿瘤发生的原因之一，目前尚缺乏更有力的证据。

3．4 甘油三酯与肿瘤 关于肿瘤患者血浆甘油三酯的代谢变化，各方报道的结论不一。有研究认为TG降低，另一些研究认为血清TG增高，还有研究认为不同肿瘤血清TG变化不同，故不论肿瘤患者血清TG如何变化，各方报道就其机制并没有给出有说服力的合理解释，争论结果尚有待进一步的研究证实。

3．5 脂蛋白与肿瘤 梁振涛等［13］和曾湘涛等［14］均报道大肠癌患者血浆Lp(a)水平显著增高，但 Lp(a)在不同肿瘤中是否会有不同的表达，肿瘤患者血浆Lp(a)升高后反过来对肿瘤的生长和转移起着抑制或促进作用，或是哪种作用占主导地位，这尚需要更多的研究去进一步证实。

4 肿瘤标志物与肿瘤

4．1 癌胚抗原与肿瘤 癌胚抗原(CEA)是在1965年从胎儿及结肠癌组织中被发现的一种富含多糖的蛋白质复合物。由于CEA具有检测方便、稳定、快捷等优点，CEA对消化系统肿瘤的反应较敏感，其升高时间要比临床症状出现或影像学检查阳性早，在消化道恶性肿瘤中具有较高的阳性检出率，故临床上可用于恶性肿瘤的辅助诊断、判断预后、监测疗效和肿瘤复发等动态观察。国内外已有许多学者进行了大量基础与临床研究工作，普遍认为肺癌患者血清CEA水平明显高于对照组患者［15，16］。肺癌患者CEA升高，可能与癌基因的活化有关。

4．2 神经元特异性烯醇化酶与肿瘤 烯醇化酶是一种普遍存于哺乳动物组织中的糖酵解酶，由α、β、γ三个亚单位组成。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是烯醇化酶的异构体，主要存在于神经组织、神经内分泌细胞及这些细胞来源的肿瘤组织中，肺癌组织中NSE的含量往往是正常肺组织的335倍［17］。小细胞肺癌(SCLC)是一种神经内分泌细胞起源的肿瘤，可表现神经内分泌细胞的特性，因此常有过量的NSE表达，故NSE是SCLC最有价值的血清肿瘤标志物之一。Bonner等［18］研究指出，治疗前血清NSE水平反映的是肿瘤负荷，并与生存率相关，最初血清NSE活性高低与患者预后成反比，提示治疗前血清NSE测定可作为SCLC的预报指标。

4．3 细胞角蛋白19片段与肿瘤 细胞角蛋白(Cytokeratin，CK)是一种分化特异的蛋白质，是构成细胞骨架的一类中间丝状物，有多种类型，其中以细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)在恶性肿瘤诊断中最为重要:细胞癌变时CYFRA21-1释放增加，这与CYFRA21-1的DNA基因组改变有关。CYFRA21-1又称细胞角质素，是一种酸性多肽，其主要分布在肺、乳腺、输卵管等上皮细胞和来源于它的癌细胞内。当癌细胞溶解或坏死脱落时，可释放大量 CYFRA21-1进入血循环［19］，由此可以检测CYFRA21-1的含量变化，借以探讨其在肿瘤诊断中的价值。

5 总结与展望

综上所述，肿瘤患者血脂、脂蛋白代谢紊乱，血脂参数［TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lp(a)］可反映肿瘤代谢的状况，血浆TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lp(a)与肿瘤的生物特性具有明显的相关性，血脂、脂蛋白联合CEA、NSE、CYFRA21-1检测对提高肿瘤诊断率、术前判断病情分期、术后复发、评估疗效及预后应有一定的临床价值。

不同类型肿瘤、不同分化程度及不同分期其代谢或许不同，肿瘤患者血脂、脂蛋白代谢极其复杂，临床检测血脂参数水平并分析肿瘤的代谢特点，有助于针对性地选择脂蛋白为载体的靶向药物，从而达到肿瘤的个体化治疗。今后还需要进一步提高测定方法与灵敏度，找到肿瘤标志物联合检测的最佳组合以提高诊断的阳性率，动态测定肿瘤标志物水平变化以减少假阳性和假阴性的影响，为指导临床治疗提供有价值的参考。

［1］ 陆再英，钟南山，谢 毅，等．内科学［M］．第7版．北京:人民卫生出版社，2008:799

［2］ 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会［J］．中华心血管病杂志，2007，35(5):1

［3］ Father M，Hooger V，Harry V S，et al．Nucleotide excision repaire and p53-depicientmouse models in cancer research［J］．Mutation Research，2005，57:413

［4］ 陈文彬，潘祥林，康熙雄，等．诊断学［M］．第7版．北京:人民卫生出版社，2008:418

［5］ Isles CC，Hole DJ，Gillis CR，et al．Plasma cholesterol，coronary heart disease and cancer in the Renfrew and Paisley survey．BMJ，1989，298(6678):920

［6］ 韩升高，李万里，胡锦富，等．胆固醇与肿瘤关系的病例对照研究［J］．河南医科大学学报，1998，23(3):219

［7］ Kritchevsky SB，et al．Changes in plasma lipid and lipoprotein cholesterol and weight prior to the diagnosis of cancer．Cancer Res，1991，51:3198

［8］ 黄 群，赖人旭，王崇文．大肠癌患者血脂及脂蛋白变化的临床意义［J］．癌症，1998，17(1):41

［9］ 俸家富，陈渝春．癌肿患者血清抗氧化维生素与脂质的变化［J］．现代实用医学，2003，15(9):545

［10］李东芹，金头峰，金春梅，等．白细胞、血脂水平与癌症的相关性［J］．延边大学医学学报，2010，33(1):35

［11］米鲜艳，谭树芬，李树清．不同类型癌症患者血脂改变及其临床意义的探讨［J］．中国病理生理杂志，2010，26(10):20

［12］高艳红，张 妍，田亚平，等．不同类型肿瘤患者的血脂水平分析［J］．标记免疫分析与临床，2010，17(5):277

［13］梁振涛，王宪沛，曾秋棠，等．冠心病合并结直肠癌对血脂水平的影响及他汀类药物调脂的意义［J］．南方医科大学学报，2008，28(5):863

［14］曾湘涛，侯 敢，黄迪南，等．大肠癌患者血浆脂蛋白(a)与CEA水平的观察与分析［J］．实用医技杂志，2004，11(6):1005

［15］陈建华，欧阳玉林，朱文虎，等．肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)检测在非小细胞肺癌诊治中的临床意义［J］．现代肿瘤医学，2005，13(2):199

［16］ Chantapet P，Riantawan P，Lebnak P，et al．Utility of serum cytokeratin 19 fragment(CYFR21-1)and carcinoembryonic antigen(CEA)as tumor markers for non-small cell lung cancer［J］．J Med Assoc Thai，2000，83(4):383

［17］ 刘 硕，徐东强，周秀英．血清CYFRA21-1、CEA、NSE联合检测在肺癌早期诊断与分型中的应用［J］．医学理论与实践，2008，21(2);215

［18］ Bonner JA，Sloan JA，Rowland KM Jr，et al．Significance of neuronspecific enolase levels before and during therapy for small cell lung cancer［J］．Cin Cancer Res，2000，6(2):597

［19］ Buccheri G，Torchio P，Ferrigno D．Clinical equivalence of two cy-tokeratinmarkers in non-small cell lung cncer:A study of tissuepolypeptide antigen and cytokeratin 19 fragments［J］．Chest，2003，124(2):622

［20］王瑜敏，黄海霞，袁 谦．肺癌患者放疗过程中血脂的动态变化及意义［J］．江西医学检验，2005，23(2):129