程红颖 张瑞凤

(天津市武清区人民医院重症医学科 天津武清 301700;①河北联合大学附属医院感染性疾病科)

大量循证医学证实，心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)在心力衰竭的现代化治疗中具有十分重要的地位，不仅能显著降低中至重度心力衰竭患者的发病率和病死率，改善患者的生活质量［1～4］，还能延缓轻度或无症状心力衰竭患者的病情进展［5，6］。按照目前指南入选标准开展的大规模临床试验中，大约2/3的患者能从CRT中显著获益［7，8］;在有反应患者中，部分患者在接受CRT治疗后的随访期间心脏结构与功能恢复到接近正常，该部分患者称为超反应者(super-responders，SR)。本文就目前CRT适应证进展、疗效评价的相关临床试验、超反应者的临床特征做一综述。

1 CRT 适应证

既往CRT指南主要针对纽约心脏病协会心功能分级标准(NYHA)心功能为Ⅲ-Ⅳ及患者。中华医学会心电生理和起搏分会于2006年讨论并制定了我国的CRT适应证。2009年再次组织了CRT专家工作组，讨论并修定了本适应证［9］。该指南中的Ⅰ类适应证为:同时满足以下条件者可置入CRT/CRT-D:缺血性或非缺血性心肌病;充分抗心衰药物治疗后，NYHA心功能分级仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级;窦性心律;LVEF≤35%;QRS波时限≥120 ms。Ⅱa类适应征:①慢性房颤患者，符合I类适应证的其他条件，可植入有/无ICD功能的CRT(部分患者需结合房室结射频消融以保证有效夺获双心室);②LVEF≤0．35，符合常规心脏起搏适应证并预期心室起搏依赖的患者，心功能Ⅲ级及以上;③LVEF≤0．35，已植入心脏起搏器并心室起搏依赖者，心脏扩大及心功能Ⅲ级及以上;④充分药物治疗后心功能Ⅱ级，LVEF≤0．35，QRS时限≥120 ms。最新的指南不仅强调CRT治疗心衰伴收缩不同步患者的重要性，而且强调了对于心衰患者猝死一级预防的重要性，将带有除颤装置的CRT(CRT-D)列为其I类适应证。目前国内专家认为:符合CRT适应证同时又是猝死的高危人群，尤其是心肌梗死后或缺血性心肌病的心功能不良患者，应尽量植入带有除颤功能的CRT-D。

2009年相似的两项重要研究 MADIT-CRT［5］和 REVERSE［2］的入选对象为NYHAⅠ-Ⅲ级患者，结果显示心力衰竭症状减轻，心力衰竭住院率减低，生活质量提高。这两项结果导致了欧洲心脏病协会(ESC)的2010年器械治疗慢性心力衰竭指南［10］相关内容的修订。2010年ESC心脏再同步化治疗指南更新推荐:CRT尤其是CRT-D用于下列患者(I-A):在优化药物治疗下NYHAⅡ级、LVEF≤35%、QRS≥150ms、窦性节律。既往对此类患者仅给予强化药物治疗，而ESC新指南对此类患者强调药物与器械治疗相结合，从而可更有效的控制和逆转病情，改善预后。

2 疗效评价的相关临床试验

MUSTIC研究入选了67例已经接受最佳药物治疗的NYHAⅢ级CHF患者，被随机分为CRT组和非起搏组，3个月后交换治疗方案再予3个月，之后根据患者选用的起搏模式长期随访，主要研究终点为6 min步行距离，次要研究终点为生活质量、峰耗氧量、心衰相关住院率、患者植入CRT主观意愿和病死率。结果双室起搏组6min步行距离增加23%，生活质量评分增加32%，峰耗氧量增加8%，住院率下降2/3﹙P均＜0．05﹚。因此CRT对室内传导阻滞的重度心衰患者可明显改善运动耐量和生活质量［11］。MIRACLE研究共入选453例 QRS波时限≥130ms、左室射血分数(LVEF)≤0．35的中-重度心衰患者，随机分入CRT组(n=228)或对照组(n=225)6个月，两组均给予传统药物治疗，主要研究终点为NYHA分级、生活质量和6 min步行距离。与对照组比较，CRT组6 min步行距离增加、NYHA分级与生活质量评分改善，LVEF增加(P均＜0．001)。而且，CRT组住院率和静脉药物使用率较对照组明显降低(8%vs15%，7%vs15%，P均＜0．05)。因此，CRT可明显改善室内传导阻滞中-重度心衰患者的临床状况［12］。COMPANION研究共1520例QRS波时限≥120ms晚期缺血性或非缺血性心衰﹙NYHAⅢ或IV级﹚患者，随机分为3组，其中药物组仅接受药物治疗，CRT组(n=617)联合药物和CRT治疗，CRT-D组(n=595)联合药物、CRT和ICD。主要复合终点为总病死率和因各种原因的住院次数，次级终点是总病死率。最终结果显示，相对于药物组，CRT组和CRT-D的主要复合终点危险性明显下降，CRT组下降19%，CRT-D组下降20%;相对于药物组，CRT组和CRT-D的心力衰竭所致死亡和住院的危险明显下降，CRT组下降34%，CRT-D组下降40%;相对于药物组，CRT总病死率下降24%，差异无统计学意义，CRT-D组总病死率下降36%，差异有统计学意义［13］。该研究表明CRT明显降低QRS波时限延长晚期心衰患者的全因住院率和病死率，CRT-D明显降低病死率。CARE-HF研究共入选813例患者，随机分为单纯药物治疗组和药物+CRT治疗组，主要终点是各种原因的死亡与心血管原因的住院次数，平均随访29．4个月。研究结果显示:CRT治疗能够降低患者总病死率达36%，降低达总病死率与心血管原因的住院次数37%，无论是泵衰竭还是猝死导致的死亡均减少。同时患者的生活质量、心功能分级、6min步行距离等都有明显改善，同时生化指标心房利钠肽也较治疗前改善。显示CRT能够明显降低心力衰竭患者总病死率，这一研究具有里程碑意义［14］。

RAFT［15］研究入选1798例轻至中度心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅲ)患者，分为 CRT/ICD治疗组(894例)或单用ICD组(904例)。所有患者 LVEF值≤30%、QRS波增宽(0．12s)。其中80%患者的心力衰竭为轻度的(NYHAⅡ级)，2/3患者为缺血性心脏病，平均LVEF为23%。主要终点为病死率和因心力衰竭住院(24h)率。研究结果表明，将CRT用于已作ICD的患者可是死亡和因心力衰竭住院率的复合终点降低25%，较单用ICD有显著性差异。此外，CRT/ICD组与单用ICD组相比全因病死率较低25%;亚组分析表明，CRT/ICD治疗对女性患者、QRS波宽度150ms、LVEF＜20%或左束支传导阻滞的患者最有效。该研究再次表明对于轻中度心力衰竭患者，ICD联合CRT治疗是一种有价值的治疗方式。

3 超反应患者临床特征

3．1 超反应的定义 目前已经发表的关于CRT超反应的研究文献不多，对于CRT超反应也没有统一的定义。国内华伟等［16］将超级反应定义为:在有反应的基础上，LVEF升高到≥0．50，也就是LVEF接近正常人群的水平。Antonio等［17］将超反应定义为CRT植入6个月后心功能分级减少≥1级，LVEF升高≥0．20或者最终≥0．45，且左心室收缩末容积(LVESV)降低＞15%;Reant等［18］将超反应定义为CRT植入后心功能分级改善，LVEF≥0．50，同时满足左心室收缩末容积(LVESV)缩小超过基础值的15%;而 Rickard等［19］将超反应定义为LVEF提高≥0．20。

3．2 超反应患者临床特征

3．2．1 术前左心室舒张末期内径(LVEDD)大小。左室重构是导致慢性心力衰竭患者心功能下降和临床不良预后的主要原因，LVEDD反应了心室重构的程度，LVEDD越大心室重构越明显，心功能越差。心肌纤维化是左室重构的病理改变特征之一，存活心肌细胞功能异常、退行性改变和丢失与心肌纤维化程度有关。因此LVEDD越大的心力衰竭患者，其心肌细胞的丢失以及伴随而来的心肌纤维化程度越重、越广泛。显然有较多存活心肌细胞心脏更容易从CRT中获益。国内华伟等［16］报道术前LVEDD≤68．5mm预测CRT超反应的敏感性为84．6%，特异性为76．9%。惠玲玲等［20］报道术前LVEDD＜76mm的患者CRT植入术后有较好的反应。Antonio等［17］研究发现:超级反应者占总人数的12%，超反应患者术前左心室舒张末内径更小。疾病早期心肌几何形状改变更小是心力衰竭症状持续时间＜12个月的患者对心脏再同步治疗表现出超反应的原因。Rickard等［19］的研究也发现术前更小的左心室体积是心脏再同步治疗超反应患者的特征之一。因此植入术前左心室较小的CRT治疗患者更容易从这一器械治疗中获益。

3．2．2 二尖瓣反流程度。在心力衰竭患者中，二尖瓣反流的存在比例很高，众多研究显示，心脏再同步治疗能够减轻心衰患者的尖瓣反流，其中主要是减轻收缩早期的二尖瓣反流。心脏再同步治疗减轻二尖瓣反流的机制一方面在于改善乳头肌激动的延迟，另一方面在于其对远期心室重构的影响。研究提示术前二尖瓣反流≥中量是心脏再同步治疗无反应的独立预测因素，二尖瓣反流较轻的心力衰竭患者可能更容易从心脏再同步治疗中获益。Antonio等［17］研究也证实超反应患者术前二尖瓣反流程度更小。

3．2．3 左束支传导阻滞。国内侯小峰等［21］对超反应患者研究发现:QRS时限增宽以及合并左束支阻滞患者多见。Rickard等［19］的研究首次证明左束支阻滞是CRT的一个超反应特性。不仅左束支传导阻滞是与超反应相关的多元分析中的唯一变量，而且有超反应者比非超反应者可能有左束支传导阻滞基线特征的6倍以上。此外，本研究结果表明，超反应者比那些不符合这一标准的患者病死率要低。左束支阻滞是CRT超反应的独立预测因子。原因可能为:在心力衰竭患者中，左束支阻滞常引起左心室收缩的不同步，特别是左心室侧壁的收缩延迟，这种延迟可以通过左心室起搏改善。

3．2．4 性别差异。RAFT［15］研究对亚组人群进行了分析，结果提示女性是超反应患者的特点之一;MADIT-CRT［5］研究的结果也显示女性的远期生存率优于男性;Robin［22］等分析男性患者和女性患者在CRT治疗中的影响和反应，表明女性显示出更积极的影响作用。对比男性患者而言，CRT治疗至少在女性患者中更为有效，并且很多女性患者能有额外获益。至于为何女性比男性更容易成为超反应者，目前其机制还不清楚。

3．2．5 其他因素。孙国建等［23］报道超反应还和非缺性心脏病、心衰的病程长短有关。非缺性心脏病存活心肌细胞多，总瘢痕负荷轻，故对CRT反应好。Antonio等［17］研究心力衰竭症状持续时间＜12个月是心脏再同步治疗超反应的独立预测因子。因此对于已经符合国际指南适应证的心力衰竭患者，应建议其尽早考虑接受心脏再同步治疗。

总之，超级反应和术前较小的左室舒张末期内径、二尖瓣反流程度轻、女性、左束支传导阻滞、非缺血性心脏病及心衰病程较短有关。

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