于莉莉 韩代书

（中国医学科学院基础医学研究所细胞生物学系，北京100005）

1．前言

PRR识别微生物病原体是起始天然免疫反应所必需的，PRR能够识别病原体的多种保守分子，称之为病原相关分子模式（PAMP）［1］。在识别PAMP后，PRR起始一系列的信号通路，组成第一道天然免疫防线来抵抗入侵的微生物，而且这些信号通路也能够促进宿主产生获得性免疫反应防御病原体。

TLR是发现的第一个PRR家族，能够识别多种PAMP。TLR属于I型跨膜蛋白，是有一个亮氨酸富集重复序列、能够识别PAMP的胞外区；一个跨膜区；以及一个细胞内的连接到下游信号通路的Toll／IL－1受体同源区（TIR）。迄今为止，在哺乳动物中已经发现了13个TLR成员。不同的TLR可识别不同的PAMP，如TLR1，TLR2和TLR6识别细菌胞壁中的脂蛋白，TLR3识别病毒的双链RNA（dsRNA），TLR4识别革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS），TLR5识别鞭毛蛋白，TLR7和TLR8识别病毒的单链RNA（ssRNA）和TLR9识别细菌及病毒的DNA［2］。在识别PAMP后，TLR会募集特异的接头分子结合TIR功能域，例如髓样分化因子88（MyD88）和含有TIR结构并能够诱导干扰素β的接头分子（TRIF），然后通过一系列信号传导，最终导致细胞产生炎症因子、I型干扰素、趋化因子和抗菌肽［3］。这些因子促使中性粒细胞聚集、巨噬细胞活化、产生特异性抗体以及直接杀伤微生物，共同抵御入侵病原体。

除了TLR外，其他的PRR在识别PAMP和促进天然免疫反应中也起着重要作用（表1）。这些包括C型凝集素受体（CLR），RIG－I样受体（RLR），核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体（NLR）和一些没有分类的识别细胞质DNA和反转录病毒的蛋白［4－7］。CLR属于一类膜蛋白超家族，包含一个或多个C型凝集素样结构域，能够通过识别真菌和病毒的碳水化合物来引起炎症反应。RLR属于RNA解旋酶，包括三个成员：视黄酸诱导基因蛋白（RIGI），黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）和ATP依赖的RNA解旋酶2（LGP2）。RIG－I和 MDA5的 N末端含有2个Caspase激活和募集结构域（CARD）来与其他蛋白相互作用［8］。RIG－I和 MDA5识别5＇三磷酸的dsRNA后，募集线粒体中含有CARD结构域的蛋白IPS－1，IPS－1位于线粒体外膜上，使RIG－1和MDA5的信号聚集于此，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与干扰素调节因子3（IRF3）、IRF7和核转录因子NF－κB，从而诱导I型干扰素与炎症因子的表达，进而诱导抗病毒蛋白来抵抗病毒感染［9］。而LGP2由于缺少CARD，不能激活抗病毒信号通路，但可以竞争性抑制RIG－1及MDA5与dsRNA的结合，从而抑制抗病毒反应。NLR家族包含有20多个成员，其中最具代表性的是NOD1和NOD2。NOD1和NOD2可识别细菌胞壁中的脂多糖和肽聚糖，并依靠其CARD募集受体相互作用蛋2（RIP2），从而使 MAPK和 NF－κB活化，诱导炎症因子［101］。DNA相关的干扰素调节因子（DAI）和髓细胞转录分化因子（IFI16）识别病原体的dsDNA，诱导I型干扰素产生，黑素瘤缺乏因子2（AIM2）则识别dsDNA后可诱导IL－1β的分泌［11，12］。

完整的病原体微生物通常含有大量的PAMP，能够激活多种PRR。而且，不同的PRR还能够识别相同的PAMP（表1）。因此，TLR与其他的PRR相互协调，激活宿主的免疫反应来抵御感染［13］。本文主要讨论天然免疫反应中TLR和其他的PRR协调对抗不同的病原体的机制，包括细菌，病毒，真菌和寄生虫。

2．抗细菌天然免疫反应

细菌的多种PAMP能够被TLR识别。细胞表面的TLR可以识别细菌细胞壁成份，而细胞内的TLR则识别病原微生物的核酸。LPS能够被TLR4所识别，TLR2则可以识别革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的脂蛋白和肽聚糖（PGN），以及革兰氏阳性细菌的脂壁酸。TLR2还可以与TLR1或TLR6形成二聚体来区分不同的PAMP，TLR2－TLR1二聚体识别革兰氏阴性菌的三酰基酯肽，而TLR2－TLR6二聚体识别革兰氏阳性菌的二酰基酯肽。细菌中的鞭毛蛋白组份则被TLR5所识别。TLR11在肾和膀胱中高表达，能够识别尿路致病菌的组分，以及弓形虫的抑制蛋白。TLR9所识别的非甲基化的2＇脱氧CpG－DNA基序，大量存在于病毒和细菌中，却很少存在于哺乳动物［2］，TLR9还可以识别DNA的糖－磷酸骨架［14］。细菌的RNA也具有免疫刺激性，TLR7是能够识别链球菌溶酶体中的 RNA［15］。

在识别细菌的PAMP中，TLR与其他的PRR相互协调，共同促进宿主天然及获得性免疫反应来对抗细菌感染［16］。结核病主要是通过吸收大气和灰尘中的结核分枝杆菌（Mtb）所致，最初发现Mtb可能被TLR2、TLR4和TLR9所识别，上调IL－1β、IL－12、TNF－α和IL－6炎症因子抵抗感染。一些报道表明TLR2、TLR4或者TLR9缺陷的小鼠对低剂量的Mtb感染的敏感性降低，然而另一些研究发现TLR2和TLR9缺陷的小鼠对高剂量的Mtb感染仍然很敏感，而且TLR4缺陷型小鼠的敏感性反而增加［17］。特别是 TLR2－TLR4－TLR9三敲小鼠被Mtb感染后，其复制在肺中仍被抑制，与对照组无显著差别［18］。因此，对于低剂量 Mtb的感染，不同的TLR在识别分枝杆菌的PAMP后介导免疫应答反应是代偿性的。另外在启动天然免疫反应对抗Mtb感染的同时，获得性免疫反应也在对抗慢性感染中起到了重要作用，抗原特异性Th细胞能够产生γ－干扰素提高杀死已被感染的巨噬细胞的能力。值得注意的是，尽管MyD88缺陷型小鼠对Mtb的敏感性增加，但是仍然可以诱导Th1细胞的成熟发育和巨噬细胞效应因子的产生。因此，Mtb诱导获得性免疫反应可能是通过其他PRR而不是TLR，其他PRR能够补偿TLR依赖的Th1细胞的发育，事实上NLR和CLR也参与了识别Mtb。在NOD2缺陷型小鼠中，Mtb感染诱导巨噬细胞和树突状细胞分泌细胞因子的能力受到了损伤［17］。在Mtb感染之后，NOD2与TLR2协同诱导炎症因子的产生。然而，NOD2和NOD2－TLR2敲除的小鼠仍能够抑制Mtb的复制，与对照组相比，对Mtb感染敏感性是一致的［19］。一些CLR能够识别并结合Mtb的组分来诱导炎症因子，但他们相应的PAMP还未被鉴定出来。CLR在体内抑制Mtb的感染在不同的研究结果也不尽相同，然而可以确定半胱氨酸蛋白酶募集域蛋白9（CARD9）在其中起着重要的作用。CARD9是最早被鉴定出的参与抗菌免疫中的一个重要分子［20］，后来发现CARD9参与了多种PRR的信号通路，包括 TLR，NOD2和 RIG－I通路［21］。因此，CARD9能聚汇来自多种PRR介导识别Mtb的信号。CARD9缺陷型小鼠在感染Mtb之后，巨噬细胞和树突状细胞产生炎症因子的能力降低，并且伴随肺细胞死亡增加和粒细胞的大量浸润［22］。因此，CARD9信号对于控制Mtb的感染是非常重要的。

3．PRR介导的抗病毒天然免疫反应

TLR能够识别多种，如TLR3识别病毒dsRNA，TLR7和TLR8识别ssRNA，和TLR9则识别病毒DNA［23］。TLR识别这些核酸分子后可以促进I型干扰素和其他炎症因子的产生，从而启动抗病毒反应。TLR3最早被证明是能识别合成的dsRNA类似物多聚肌苷酸－多聚胞苷酸［poly（I：C）］。TLR3主要识别dsRNA病毒基因组的RNA以及ssRNA病毒在复制过程中所产生的dsRNA［2］。TLR7和人类TLR8主要识别来自于ssRNA病毒的RNA和合成的多聚尿甘ssRNA。TLR9识别DNA病毒中富含CpGDNA基序的DNA。TLR7和TLR9都高表达于pDC中，TLR8表达于多种组织，尤其是单核细胞中［24］。除了核酸外，病毒的其它成份也可以被TLR如TLR2，TLR4与TLR13识别。TLR4识别来自呼吸道合胞病毒的融合蛋白来诱导炎症因子的产生，TLR4缺陷型小鼠的病毒清除能力降低，小鼠乳腺肿瘤病毒表面的蛋白也能够被TLR4识别［2］。TLR2能够识别一些病毒颗粒中的血细胞凝集素蛋白，诱导细胞产生炎症因子［11］。近来发现TLR13可识别水泡性口炎病毒，诱导产生I型干扰素［25］。

通过比较TLR3缺陷的小鼠与野生型小鼠，发现免疫细胞在体外对dsRNA的反应是非TLR3依赖性的，这是由于除 TLR3外还存在 RIG－I和MDA5可识别病毒dsRNA。RIG－I和MDA5是细胞浆内的主要抗病毒PRR，RIG－I和MDA5基因敲除的小鼠，对一些病毒感染的免疫反应降低。TLR7和RLR都识别RNA病毒，诱导I型干扰素表达，但是有细胞特异性，pDC依赖于TLR7产生I型干扰素，而cDC、巨噬细胞、成纤维细胞依赖于RIG－I产生干扰素［2］。在病毒感染过程中，TLR和RLR相互作用对于不同细胞类型的抗病毒反应产生了重要影响。许多病毒使用一些逃避机制来抑制RLR信号通路，当RLR信号被病毒抑制后，TLR介导的抗病毒反应发挥主要作用。当小鼠感染新城疫病毒（NDV），肺泡巨噬细胞通过RLR介导干扰素产生的第一道防线被阻断后，pDC通过TLR7介导的天然免疫反应在抵御NDV中起到了更重要的作用［26］。丙肝病毒（HCV）能被 TLR3和 RIG－I共同识别，然而，HCV可通过表达病毒蛋白酶抑制I型干扰素的反应［27］。因此，I型干扰素的产生在肝细胞中被抑制，但HCV能够诱导肝脏的pDC产生I型干扰素，pDC产生I型干扰素依赖于细胞与感染的肝细胞相接触，而不是被病毒颗粒诱导［28］。当复制缺陷的RNA病毒感染pDC时，I型干扰素以TLR7依赖的方式所诱导，说明HCV的RNA可能从感染的肝细胞中通过细胞接触进入pDC，然后依赖TLR7产生干扰素［29，30］。这可能是因为当RLR信号不起作用时，pDC可通过TLR7产生干扰素来抑制HCV的感染。

4．抵御真菌的天然免疫反应

念珠菌属感染对免疫障碍的病人是有致命危险的。抑制念珠菌属感染的天然免疫反应是通过诱导DC产生一系列的细胞因子，然后上调协同刺激分子来促进T细胞向Th1，Th2，Th17和Treg细胞分化。在白色念珠菌感染的小鼠模型中，Th1和Th17细胞反应对抗感染非常重要。而Th2和Treg细胞反应则抑制对机体有害的天然免疫反应。念珠菌属包含有多种的PAMP：如葡聚糖、几丁质、聚甘露糖、蛋白和核酸，这些PAMP至少能够被五种TLR（TLR2，TLR4，TLR6，TLR7和 TLR9）和CLR、NLR所识别［31］。白色念珠菌的胞壁磷脂甘露聚糖能够刺激巨噬细胞和树突状细胞通过TLR2产生 TNF－α，IL－1β和IL－10［32］，诱导 Th2和Treg细胞的产生。但是TLR2缺陷型小鼠对致死量白色念珠球菌感染的抵抗力增强，这是通过减少IL－10，增加IFN－γ和IL－12的产生而实现［33］，因此TLR2介导的识别白色念珠菌可能对于宿主是有害的。其他研究也表明TLR2在体内对抗真菌具有一定的保护作用。用低剂量的念珠球菌感染之后，TLR2缺陷型小鼠相比较对照组产生低水平的TNF－α，化学因子和抗体，更容易感染念珠菌［32］。TLR6－TLR2二聚体可以识别酵母聚糖，TLR6缺陷可降低念珠菌诱导产生细胞因子，而TLR6缺陷小鼠却没表现出对念珠菌更敏感。TLR4可以识别酵母和念珠球菌表达的甘露聚糖。通常短的、线性氧连接的甘露聚糖被TRL4所识别，产生TNF－α等细胞因子［32］。除了细胞表面的 TLR，细胞内的TLR7和TLR9也能识别真菌的核酸，这些核酸释放到吞噬细胞在消化过程中产生的含有TLR的囊泡中。真菌的DNA通过TLR9诱导DC产生炎症因子［31］。当TLR9缺陷型小鼠来源的CD4＋T细胞在用念珠球菌刺激之后，与对照组相比较表现出了高水平的IL－4和低水平的INF－γ，这表明TLR9依赖的通路更倾向于使T细胞向Th1极性发展。总之，每个TLR的功能是不同的，它们对抗念珠球菌感染启动重叠的免疫效应。

一些TLR与CLR的成员相互合作共同组成抗真菌的免疫防线［31］。其中研究比较活跃的是CLR家族的一些成员，包括甘露糖受体（MR）、DC特异性结合细胞间黏附分子3的非整合素（DC－SIGN）、树突细胞相关凝集素1（Dectin－1）、Dectin－2及胶原凝集素（Collectin）。MR识别末端为甘露糖、岩藻糖和N－乙酰葡糖胺的糖链。由于它能够识别暴露在真菌细胞壁表面的甘露糖残基，所以可以识别某些真菌包括新型隐球菌、白色念珠菌和卡式肺囊虫。DC－SIGN含有糖识别结构域（CRD）能够以Ca2＋依赖的方式识别糖基如高甘露糖结构，并通过配体与该受体的四聚体相互作用实现特异性结合。DCSIGN能够识别一些内源性配体和一些病原体，包括白色念珠菌、烟曲霉菌分生孢子和金孢子菌属。DC－SIGN能够通过Raf激酶途径诱导胞内信号转导，调节TLR介导的应答并诱导免疫抑制细胞因子IL－10的高水平表达［34］。Dectin－1也含有 CRD结构域能够识别多种真菌，包括酵母菌、念珠菌、隐球菌、肺囊虫和烟曲霉菌，并介导真菌的摄取、杀伤以及炎症细胞因子和趋化因子的产生。Dectin－1识别β－1，3连接的葡聚糖并通过DC介导真菌吞噬作用。Dectin－1打开酪氨酸激酶（Syk）和CARD9的信号通路，诱导产生IL－2，IL－10和其他细胞因子。这个途径诱导Th17细胞反应来对抗体内念珠球菌感染。在人和小鼠中，CARD9在体内抵抗念珠球菌感染有重要的作用［35］。特别的是，Dectin－1与TLR2或者TLR4共同识别念珠球菌和酵母多糖来诱导细胞因子的产生。Dectin－2具有Ca2＋依赖的甘露糖和岩藻糖凝集素活性，可特异性识别高甘露糖结构。该受体优先识别真菌的菌丝，包括白色念珠菌、奥杜盎氏小孢子菌和红色毛菌。除了CLR，NLR成员中的NALP3也参与到对抗真菌的反应中。通过感染念珠球菌和酵母，NALP3被激活后活化Caspase－1和产生IL－1β［36］。IL－1β被认为是介导中性粒细胞募集和产生活性氧族，IL－1β受体缺陷型小鼠容易受到念珠球的感染，NALP3缺陷型的小鼠比对照组更易于感染念珠菌。真菌的葡聚糖依赖NALP3产生IL－1β，这需要吞噬作用和Syk激活。因此，通过β－葡聚糖产生的IL－1β由两步所调节：一步包含Dectin－1依赖的诱导前体IL－1β的表达，另一步由NALP3依赖的成熟IL－1β的加工，而且ATP诱导的NALP3炎症激活可以对抗酵母多糖［37］。

5．TLR介导的抗寄生虫天然免疫反应

多种寄生虫，如枯氏锥虫 （Trypanosoma cruzi）、布氏锥虫（Trypanosoma brucei）、刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）、利什曼原虫（Leishmania major）和恶性疟原虫 （Plasmodium falciparum）的组份都能被TLR所识别。在巨噬细胞中，TLR2与TLR4可以识别枯氏锥虫的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（GPI）诱导炎症因子的产生，TLR2与TLR4也参与识别其他寄生虫的GPI锚定蛋白。此外，TLR还能够识别结构性蛋白和基因组DNA［38］。枯氏锥虫的Tc52蛋白，属于巯基二硫氧化还原酶家族，能够被TLR2识别并诱导DCs产生炎症因子。刚地弓形虫速殖体的可溶性部分能有效诱导IL－12产生。Profilin（一种普遍存在的与肌动蛋白相结合的小分子蛋白，与寄生虫的活力和入侵性有关）被小鼠中的TLR11识别［39］。TLR9识别恶性疟原虫的疟原虫色素［40］，疟原虫色素是不能溶解的晶体，是寄生虫消化宿主血红素后的产物，在DC中能够通过TLR9诱导产生炎症因子和I型干扰素。而TLR9缺陷型小鼠可抵御致死量约氏疟原虫感染，并激活损伤的Treg细胞［41］。因此，TLR9很可能是疟原虫逃离免疫反应的靶点。

MyD88缺陷小鼠对许多寄生虫感染都具有高度的敏感性，表现为Th1细胞因子（IFN－γ和IL－12）表达降低［38］。这表明TLR对寄生虫的识别对于激活天然免疫反应和诱导Th1细胞激活非常重要。MyD88缺陷型小鼠被刚地弓形虫感染后，DC细胞中并没有IL－12的产生和损伤的Th1细胞反应［12］。尤其是DC细胞中的 MyD88信号通路，而不是中性粒细胞或者巨噬细胞，对宿主抵御疾性刚地弓形虫感染和启动Th1细胞反应非常重要。因此，DC中的MyD88信号通路对于IL－12依赖的天然和获得性免疫非常重要。但是，寄生虫感染TLR2，TLR4或者TLR9缺失的小鼠后，对宿主生存或者免疫反应没有明显影响，这表明多种TLR共同起保护作用［43，44］。事实上，TLR2和 TLR9双突变小鼠会增加枯氏锥虫感染的敏感性，而且与MyD88缺陷型小鼠具有一定的相似性。TLR11缺失型小鼠对于枯氏锥虫感染也更为敏感，并减少了IL－12和IFN－γ的产生。然而，它们并不像MyD88缺失小鼠那样敏感［45］，这表明TLR11参与了部分激活Th1细胞的反应。也有报道感染刚地弓形虫小鼠的pDC可以通过TLR11产生IL－12和递呈抗原给CD4＋T细胞［461］，也表明pDC在获得性免疫上对抗非病毒病原体的重要作用。

6．结语

在过去的二十几年中，我们在认识天然免疫系统对微生物识别与防御反应上取得了许多突破性进展。对配体特异性的信号通路和调节机理已经进行了大量研究［47］。然而，微生物抗原包含大量的PAMP，能够激活TLR和其他PRR，而且它们之间的相互调节在诱导有效的天然免疫反应中是不可缺少的。由于这些系统的复杂性，关于不同PRR识别微生物病原体以及启动天然免疫反应间的关系还缺乏深入的了解，而且对天然免疫反应如何促进获得性免疫反应也了解的很少。因此分析天然免疫过程中不同PRR信号通路间的"交叉对话"将是今后重要的研究内容。

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