苏 强，李 浪，黄伟强，周 游，王江友，文伟明

曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)的化学名称为1-(2,3,4 -三甲基苯唑)-双氢盐酸哌嗪，是哌嗪类衍生物，可选择性抑制脂肪酸氧化并刺激葡萄糖氧化，直接改变心脏利用的能量底物，通过优化心肌能量代谢来改善心肌供血[4]。研究表明，急性冠脉综合征患者PCI前给予曲美他嗪，可以减少围术期的心肌损伤，使心功能得到明显改善，推测该效应可能与曲美他嗪的抗炎作用有关[5-6]。因此，本研究通过观察曲美他嗪对不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)患者PCI围术期IFN-γ、IL-2等炎性因子表达的影响，以探讨曲美他嗪预防PCI后心肌损伤的作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年3月—2013年3月广西医科大学第一附属医院择期行PCI的UAP患者78例，其中男64例、女14例，平均年龄(60.3±7.6)岁。按随机数字表法将患者分为两组：对照组(n=39，不予曲美他嗪)和曲美他嗪组(n=39，术前5 d给予曲美他嗪20 mg，3次/d，术后坚持服用曲美他嗪20 mg，3次/d)。UAP诊断标准符合2007年中华医学会心血管分会制定的《不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》[7]，UAP患者均经冠状动脉造影证实存在冠状动脉狭窄，有PCI指征，且心肌酶学标记物肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌钙蛋白I(cTnI)阴性，无他汀类药物使用禁忌证。排除标准：(1)合并严重感染或肿瘤者；(2)严重肝肾功能不全者；(3)他汀类药物过敏者；(4)脑卒中者；(5)左室射血分数<30%者；(6)行急诊PCI者。本研究遵照广西医科大学医学伦理委员会人体试验管理规范执行，所有病例选择和标本提取获得患者知情同意并签署同意书。

1.2 标本采集与检测 两组患者冠状动脉造影均证实具有冠状动脉病变并需要置入支架，分别于PCI前及PCI后18～24 h采集外周静脉血5 ml。从中取1 ml自然凝固20 min后，离心半径13.5 cm,2 000 r/min离心10 min，-80 ℃冰箱保存。

1.2.1 IFN-γ、IL-2检测 将收集到的血清标本及培养基上清常温下放置约30 min，按照ELISA试剂盒说明书操作。取待检血浆0.1 ml加入反应孔中，加盖37 ℃温育90 min，甩去孔内液体，分别加入生物素化的抗人IFN-γ和IL-2抗体工作液0.1 ml，加盖37 ℃温育60 min，0.01 mmol/L 磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤3次，加入亲和素-过氧化物酶复合物0.1 ml，加盖37 ℃温育30 min，0.01 mmol/L PBS洗涤5次，加入0.09 ml 3,3,5,5，-四甲基联苯胺(TMB)显色液，37 ℃避光温育15 min，加入0.1 ml TMB终止液，液体由蓝色转为黄色。用酶标仪在450 nm测定OD值，通过标准曲线得到待检血清中IFN-γ和IL-2水平。

1.2.2 超敏C反应蛋白(hs-CRP)、cTnI、CK-MB检测 hs-CRP的检测采用速率散射比浊法，试剂盒由美国BECKMAN公司提供；采用化学发光法检测cTnI和CK-MB(用美国BECKMAN公司的COULTER Access2仪器及cTnI、CK-MB的试剂盒)。

2 结果

2.1 基线资料比较 曲美他嗪组与对照组的临床资料及常规抗心绞痛药物治疗比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。两组冠状动脉病变和治疗指标间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2 心肌损伤标志物水平的比较 PCI后曲美他嗪组患者cTnI水平高于参考值上限的发生率低于对照组〔37.6%(15/39)和56.4%(22/39)〕，差异有统计学意义(χ2=4.198，P=0.04)，但两组PCI后CK-MB水平高于参考值上限的发生率间差异无统计学意义〔10.3%(4/39)和12.8%(5/39)，χ2=0.000，P=1.00〕。

2.3 hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平比较 PCI前两组血清hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平间差异无统计学意义(P>0.05)。PCI后两组hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平均较PCI前升高，且对照组较曲美他嗪组升高，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 两组患者的基线资料比较

注：ACEIs=血管紧张素转化酶抑制剂，ARBs=血管紧张素受体阻滞剂；*为t值

表2 两组冠状动脉病变和治疗指标比较

注：*为t值

表3 两组PCI前后炎性因子水平比较

注：与PCI前比较，*P<0.05；hs-CRP=超敏C反应蛋白，IFN-γ=干扰素γ,IL-2=白介素2

3 讨论

PCI可以改善心肌缺血、缓解心绞痛，是冠心病的主要治疗方法之一。但是，在开通病变冠状动脉恢复心肌供血的同时易引起心肌损伤，其发生率为30%～70%。部分患者未出现临床症状或心电图异常，在临床上易被忽视[8]。PCI后单纯肌酸激酶(CK)和CK-MB水平升高在以往研究中被认为是正常现象，并不增加心脏不良事件的发生[9]，但目前大多数研究认为，单纯CK-MB或肌钙蛋白(cTnI和cTnT)水平升高是心肌坏死的标志，术后cTnI水平超过参考值上限的2倍，即与中长期不良预后密切相关[1,10]。

曲美他嗪可以通过抑制缺血时脂肪酸氧化、促进葡萄糖的利用、提高心肌细胞产生能量的效率，从而改善心功能，抑制hs-CRP水平升高，减轻炎性反应[11-12]。国内外相关研究结果表明，PCI前应用曲美他嗪能明显降低患者术后cTnI水平，减少术后心肌损伤，并改善患者PCI后左室功能[5,13]。本研究结果显示PCI后cTnI水平较PCI前升高，提示PCI可引起心肌损伤；曲美他嗪组于PCI前5 d口服曲美他嗪，与对照组比较，曲美他嗪组PCI后cTnI水平高于参考值上限的发生率降低，但两组PCI后CK-MB水平高于参考值上限的发生率间无明显差异。这可能是术后心肌损伤标记物的不同特性造成的，cTnI较CK-MB更敏感和更具特异性[14]。

综上所述，PCI术前5 d应用20 mg曲美他嗪可以有效降低炎性因子hs-CRP等的水平及PCI后心肌损伤的发生率，可能是通过抑制促炎因子IFN-γ、IL-2的分泌起效。但本研究样本量较小，随访时间短，尚有待大规模、长时间随访的临床随机对照研究进一步证实。

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