王海琴 姚扬伟 项轶 高蓓莉 万欢英 时国朝

原发性肺淋巴瘤6例临床分析

王海琴 姚扬伟 项轶 高蓓莉 万欢英 时国朝

原发性肺淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma，PPL）是一种累及一侧或双侧肺实质和/或支气管的克隆性淋巴细胞增殖型疾病，多数起源于支气管黏膜相关的淋巴组织，是结外淋巴瘤的一种特殊类型。该病临床少见，占全部恶性淋巴瘤的0.4%[1]，占肺部原发性恶性肿瘤的0.5%～1%[2]，临床表现缺乏特征性，易导致误诊漏诊。本文收集了上海交通大学医学院附属瑞金医院2004年2月至2011年11月收治的6例PPL病例的临床资料，结合相关文献分析PPL的临床特点、诊断与治疗方法，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 6例中，男4例，女2例，男女比2∶1，年龄30～72岁，平均52岁，吸烟1人，有高血压病1人，其余患者无基础疾病，所有患者均无家族史。

1.2 临床表现 6例中，5例有咳嗽，其特点是日间为主的非刺激性阵发性咳嗽，程度不剧烈；4例有发热，均呈间歇性，热型不规则，2例低热，2例高热；咳痰3例，2例咳白色粘痰及泡沫痰，1例咳黄脓痰伴高热。其他症状包括胸痛2例、胸闷2例和痰血1例。查体6例均无浅表淋巴结肿大，肺部体征不典型。

1.3 辅助检查 6例PPL患者均进行胸部CT增强检查，累及双肺5例，累及右上肺1例。单发团块影1例，双肺多发肿块影1例，双肺多发混合影4例；伴有支气管充气征2例；伴胸膜增厚3例，其中双侧胸膜局限性增厚1例，左、右单侧胸膜增厚各1例；胸腔积液2例，1例双侧，1例左侧，胸腔积液均为少量；肺门淋巴结肿大1例，纵隔淋巴结肿大2例；合并胸椎破坏1例。CT主要特征见表1，图1、2。6例患者均行B超检查，无颈部、腋窝、腹股沟及腹腔淋巴结肿大，无肝脾肿大，排除肺外淋巴瘤。5例次经皮CT引导下肺穿刺活检，3例次经纤维支气管镜检查，1例次经胸腔镜手术切除，其中1例患者纤维支气管镜活检阴性，后肺穿刺检查明确，1例患者先后纤维支气管镜及肺穿刺检查阴性，后胸腔镜手术切除明确。

图1 例5患者胸部CT示：两肺野多发结节团块影，左下肺斑片状渗出影

图2 例6患者胸部CT示：两肺多发斑片状均质实变影，内见充气支气管影像，周围有模糊的磨玻璃影

1.4 确诊方法 6例患者均经组织病理学检查证实为PPL，确诊方法见表1。

1.5 病理类型 具体病理分型见表1。6例患者均行免疫组化检查，包括CD20、CD79a、CD43、CD79a、CD25、MIB-1、CD3、CD5、CD10、CyclinD1、Bcl-2等测定。

1.6 治疗和预后 6例患者均未行手术治疗，其中4例患者化疗，2例CHOP方案（环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、波尼松），1例ABOD方案（阿霉素、长春花碱、氮烯咪胺、平阳霉素），1例R-CHOP方案（美罗华、环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、波尼松），另2例未行化疗（见表1）。未行化疗2例中，1例确诊时功能状态评分＞2分，放弃任何药物治疗出院，随访2月后死亡；1例患者入院后病情进展迅速，合并嗜血细胞综合征、肝功能不全、呼吸衰竭，给予积极药物辅助支持治疗，确诊后无化疗时机，不足1月院内死亡。随访时间截至2012年2月。6例患者的生存期详见表1。

表1 6例PPL患者确诊方法、病理分型、治疗、生存期

1.7 误诊情况 6例患者入院前曾多次在门诊就诊及胸部CT检查，诊断转移性肺癌1例，原发性肺癌2例（1例伴感染），支气管扩张伴感染1例，社区获得性肺炎2例（1例甲型H1N1流感），6例患者病程中均经过抗感染治疗2～4周，其中1例联合抗真菌治疗1周，影像学复查病变无吸收。误诊率高，误诊时间1～12个月不等。

2 讨论

本组病例诊断均符合Cordier等提出的诊断标准[3]：（1）明确的组织病理学诊断；（2）病灶局限于肺，伴或不伴有肺门或纵膈淋巴结侵犯；（3）确诊后3个月内无肺和支气管外组织或器官淋巴瘤。PPL临床罕见，非霍奇金淋巴瘤占PPL的大部分，其中MALT-MZL最常见，占PPL的70～90%[1，4]。本组6例中有2例为MALTMZL，属于惰性淋巴瘤，1例弥漫大B细胞淋巴瘤，属于中度恶性淋巴瘤。

本组6例PPL患者中5例病程超过3个月，1例病程1月，临床表现以咳嗽、咳痰、发热为主，呈单一症状1例，合并2个症状2例，3个及以上多个症状3例，全身症状如盗汗、体重减轻、疲乏等表现不明显，肺部体征均不典型。6例多数以慢性、亚急性呼吸道感染征象为主要表现，故确诊前曾诊断为肺炎、支扩、肺癌等病，其中例6症状轻微，至1年后体检发现两肺病灶而就诊。病程中除1例患者病情快速恶化不治外，其余5例病情相对稳定。结合本组患者，认为PPL患者存在长病程、多症状、病情相对轻微且稳定、体征不明显等临床特点，抗感染治疗无效，此为与呼吸道感染鉴别之处。Borie等[5]研究发现36%PPL患者有影像学异常表现而不伴有呼吸系统症状。PPL病情相对轻微且类似肺部感染的特点可能是导致病程延长及漏诊的主要原因，特别是部分低度恶性的PPL患者，因没有明显的临床症状，仅在体检中意外发现，建议对于症状与影像学表现不符者，需警惕该病可能。

本组患者胸部增强CT检查结果各不相同，5例呈双肺多发病灶，均以某一种表现形式为主、多种影像并存的混合影，仅1例呈单发团块影，6例在确诊前均经过门诊随访多次复查CT，病灶无变化。结合本组病例，认为以某一种形态为主、多灶多态病灶并存且持续稳定存在为PPL较显著的影像学特征。Bae等[6]认为MALTMZL在CT主要有4种不同类型的表现：（1）单个结节或实变；（2）多发结节或部分实变影；（3）支气管扩张和细支气管炎；（4）弥漫性间质性肺疾病。建议对于临床症状轻微且观察到持续不能吸收的肺部实变影时应高度怀疑PPL可能[6-7]。

6例PPL患者肺穿刺确诊4例，胸腔镜手术确诊1例，纤维支气管镜活检确诊1例，其中1例CT表现双肺多发斑片、结节、条索影，先后给予纤维支气管镜及CT引导下经皮肺活检，病理提示“慢性炎症”，给予抗感染治疗病灶无吸收，后行胸腔镜手术切除病灶明确诊断。PPL的确诊需要病理证实，取得组织病理的方法主要有4种：经支气管镜肺活检（PTNB）、CT定位下经皮肺穿刺活检（TBLB）、胸腔镜下活检和开胸病灶切除术。TBLB由于活检组织标本较小，易出现漏诊误诊；后两者创伤相对较大；PTNB创伤性较小，相对安全，可取得足够的病理组织。结合本组患者诊断经过，建议根据患者不同的CT表现选择适当的有创操作手段，有助提高阳性率：（1）以肿块型或肺实变型为主要表现首选TBLB；（2）以叶段分布大片渗出且疑有腔内狭窄或阻塞改变者建议选择PTNB；（3）散在多发斑片及较小结节者，可考虑胸腔镜或开胸病灶切除术。目前有研究发现对支气管肺泡灌洗液细胞进行MALT1基因重组检测，对有助于诊断MALT-MZL，相对外科活检而言，是一种无创且特异性高的检测手段[8]。

在治疗上，本组患者根据Ferraro等[1]标准进行分期，结合影像学检查，6例患者均无手术指征，4例行药物联合化疗，其中2例MALT-MZL患者病变广泛，选用CHOP方案化疗中。PPL治疗具有显著个体差异，目前无统一标准，多数研究认为，对于局限性、能够完全切除的病变，外科手术为首选，能延长生存期；对病变呈弥漫性或累及双肺者，手术没有价值，建议化疗，对于这些患者，应选择药物联合化疗、放疗或抗体免疫治疗[1，9-10]。对于MALT-MZL治疗存在更多争议，2008年意大利对原发性肺非霍奇金淋巴瘤的实践指南[11]推荐，该型淋巴瘤为一种非常惰性且具潜在自愈性疾病，没有症状患者不需立即进行治疗，建议采取观察及等待策略。也有学者[12]认为MALT-MZL倾向完全病灶切除，术后患者的预后更为理想。本组报道认为，PPL治疗不仅与其病理分型密切相关，病变的分布范围可能为选择治疗的根本依据。化疗与手术对患者长期生存率的比较有待对更多的病例进行研究。

PPL的预后与病理类型密切相关，本组1例高恶性B细胞淋巴瘤及1例T细胞性淋巴瘤（NK细胞），恶性程度高，生存期短，分别为2个月、1个月，另1例霍奇金淋巴瘤经化疗生存达40月，其余3例截至随访日期，病情评估均达到稳定。虽然影响PPL预后的因素未被完全确定，但已确认MALT-MZL的预后最为理想，10年生存率估计可达72%，组织病理学分型（例如MALT型或非MALT型）被认为是预测生存期最重要因素[3，12]。因本组病例数较少，PPL预后与不同治疗方案、组织分型、临床分期之间的相互关系有待进一步研究。

综上所述，PPL临床罕见，症状与影像学表现多样，易与常见肺部疾病相混淆，但仍具有一定特征性。建议对病程长、症状轻、进展缓慢、CT表现为两肺多发混合影、临床症状与影像学表现不匹配、经治疗病灶不吸收者，需高度怀疑PPL，并根据影像学特征及时选择合适有创检查方式，早期确诊，及早治疗。

[1]Ferraro P,Trastek V F,Adlakha H,et al．Primary non-Hodgkin's lymphoma of the lung[J].Ann Thorac Surg,2000,69(4):993-997.

[2]Martinez R C,Bonnin V M,Simon A C,et al.Sampablo LI.Primary pulmonary lymphoma presenting as a pulmonary mass with cavitation[J]．Arch Bronconeumol,2004,40(2):94-96.

[3]Cordier J F,Chailleux E,Lauque D,et al．Primary pulmonary lymphomas:A clinical study of 70 cases in nonimmunocompromised patients[J]．Chest,1993,103(1):201-208．

[4]Solomonov A,Zuckerman T,Goralnik L,et al.Non-Hodgkin's lymphoma presenting asan endobronchial tumor:report of eight casesand literature review[J].AmJHematol,2008,83(5):416-419.

[5]Borie R,Wislez M,Thabut G,et al.Clinical characteristics and prognostic factors of pulmonary MALT lymphoma[J].Eur Respir J,2009,34(6):1408-1416.

[6]Bae Y A,Lee K S,Han J,et al.Marginal zone B-cell lymphoma of bronchus-associated lymphoid tissue:imaging findings in 21 patients[J]．Chest,2008,133(2):433-440.

[7]Parissis H.Forty years literature review of primary lung lymphoma[J].J CardiothoracSurg,2011,6:23

[8]Kido T,Yatera K,Noguchi S,et al.Detection of MALT1 gene rearrangements in BALF cells for the diagnosis of pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Chest,2012,141 (1):176-182.

[9]Frederic V E,Elie F,Marc P,et al.Role of surgery in the treatment of primary pulmonary B-cell lymphoma[J].Ann Thorac Surg, 2007,83(1):236-240.

[10]Klein T O,Soll B A,Issel B F,et al.Bronchus-associated lymphoid tissue lymphoma and mycobacterium tuberculosis infection:an Unusual Case and a Review of the Literature[J].Respir Care,2007,52(6):755-758.

[11]Zinzani P L,Martelli M,Poletti V,et al.Practice guidelines for the management of extranodal non-Hodgkin's lymphomas of adult non-immunodeficient patients.Part I:Primary lung and mediastinal lymphomas.A project of the Italian Society of Haematology and the Italian Group for Bone marrow Transplantation[J].Haematologica,2008,93:1364-1371.

[12]Hu Y H,Hsiao L T,Yang C F,et al．Prognostic factors of Chinese patients with primary pulmonary non-Hodgkin's lymphoma:the single-institute experience in Taiwan [J].Ann Hematol,2009,88(9):839-846.

2012-03-30）

（本文编辑：沈昱平）

314000 嘉兴市第二医院呼吸科（王海琴、姚扬伟，王海琴现在上海交通大学医学院附属瑞金医院进修）；上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科（项轶、高蓓莉、万欢英、时国朝）

时国朝，E-mail:shiguochao@hotmail.com