王晋荣 祝海燕 徐艳

A型肉毒毒素颅周肌肉注射治疗慢性偏头痛临床观察

王晋荣 祝海燕 徐艳

目的 观察A型肉毒毒素(BTX-A)治疗慢性偏头痛的临床疗效和不良反应。 方法 101例慢性偏头痛患者随机分为BTX-A组和对照组，分别于治疗前、治疗后1、2、3、6个月进行头痛影响测验（HIT-6）评分，在治疗前、治疗后3、6个月进行偏头痛致残评定量表(MIDAS)评估，比较两组之间的HIT-6、MIDAS及止痛药物使用量。 结果 BTX-A组治疗后HIT-6评分和MIDAS评分与对照组比较均有明显改善（P＜0.05或0.01），止痛药物的使用较对照组明显减少（P＜0.01），疗效可维持6个月，且不良反应轻微。 结论 BTX-A颅周肌肉注射治疗慢性偏头痛效疗显著，不良反应轻微。

慢性偏头痛 A型肉毒毒素 治疗

Chronic migraine Botulinum toxin type A Treatment

偏头痛（migraine）是临床上常见的头痛性疾病，是世界范围内最容易影响日常生活和工作的疾病之一，高发于中青年，以女性为多，女∶男=4∶1，全球患病率约为12%[1]。其中慢性偏头痛是指在没有药物过度使用的情况下，至少3个月偏头痛发作每月≥15d,其严重影响患者的生活质量、工作效率、社会活动和家庭生活，对社会和经济带来了沉重的负担。近年，国外研究发现A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）作为一种治疗慢性偏头痛的新型药物疗效显著，不良反应轻微、短暂，但国内报道较少。近年来，我们应用BTX-A颅周肌肉注射治疗51例慢性偏头痛，取得较好疗效，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2007年6月至2011年12月在我科就诊的符合慢性偏头痛诊断标准[1]的101例患者，按照随机数字表法、双盲、安慰剂平行对照的设计原则分为BTX-A组和对照组。BTX-A组51例，男10例，女41例，年龄19～62（43.7±7.8）岁；病程1～17（5.4±1.4）年。其中，有先兆偏头痛7例，无先兆偏头痛44例；头痛影响测验（headache impact test，HIT-6）评分[2]66.25±8.46）分，偏头痛致残评定量表（migraine disability assessment，MIDAS）评分[1]38.18±30.68）分。对照组50例，男10例，女40例，年龄17～59（42.8±10.3）岁；病程1.5～20（4.7± 1.9）年。其中，有先兆偏头痛6例，无先兆偏头痛44例；HIT-6评分（65.53±9.80）分，MIDAS评分（36.26±30.83）分。两组资料性别、年龄、病程等一般情况差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 纳入标准 （1）符合国际头痛分类委员会于2006年修订的慢性偏头痛诊断标准（ICHD-Ⅱ）；（2）常规进行全面的体格检查和神经系统检查，必要的实验室检查和特殊的辅助检查如头颅CT和MRI以及腰椎穿刺脑脊液检查等，排除继发性头痛；（3）6个月内未参加其他药物试验；（4）知情同意；（5）经医院伦理委员会审核通过。

1.3 方法 BTX-A组：采用兰州生物制品研究所生产BTX-A（衡力R，国药准字S10970037）冻干结晶，每支100U，用0.9%氯化钠溶液稀释至25U/ml，用1ml皮试用注射器进行颅周肌注，BTX-A注射位点采用固定位点与随机位点相结合，其中固定位点为双侧前额、颞部及枕部各3个点，间隔1～2cm，随机位点根据不同的疼痛部位而定；每点注射2.5U，注射剂量总量为25～100U[3]。对照组：按相同方法每个位点注射0.9%氯化钠溶液0.1ml，总剂量1～2ml。试验期间不予预防性用药，但偏头痛急性发作时可予口服止痛药 [主要为非甾体抗炎药（包括对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬等及其复方制剂）或曲坦类药物]。所有患者在注射治疗后6个月内作好头痛日记，作为统计分析与疗效评定的根据，并由1位不知实验设计的专职医师在注射治疗前、治疗后1、2、3、6个月进行统一随访（采取电话或复诊的形式），分别在治疗前、治疗后1、2、3、6个月进行HIT-6评分，在治疗前、治疗后3、6个月进行MIDAS评分，比较两组各阶段的HIT-6评分、MIDAS评分以及服用止痛药的病例数或每月使用止痛药的数量，评定偏头痛发作情况变化及治疗引起的不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS14.0统计软件，测得计量资料采用表示，两组比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后HIT-6评分比较 见表1。

表1 两组患者治疗前后HIT-6评分比较（分）

由表1可见，BTX-A组治疗后各阶段HIT-6评分与同组治疗前及对照组同期比较均有明显改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后MIDAS评分比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后MIDAS评分比较（分）

由表2可见，BTX-A组治疗后各阶段MIDAS评分与同组治疗前及对照组同期比较均有非常显著改善，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.3 两组患者使用止痛药病例数比较 见表3。

表3 两组患者使用止痛药病例数比较[例（%）]

由表3可见，BTX-A组患者注射BTX-A后，头痛发作时需使用止痛药的例数明显减少，在治疗后各阶段与同组治疗前及对照组同期比较均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.4 两组患者人均每月使用止痛药数量比较 见表4。

表4 两组患者人均每月使用止痛药数量比较（片）

由表4可见，BTX-A组患者注射BTX-A后头痛发作时需使用的止痛药数量明显减少，在治疗后各阶段与同组治疗前及对照组同期比较均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.5 不良反应 BTX-A组治疗后，出现局部轻微肿胀1例，注射部位疼痛1例，皱眉无力2例，抬头乏力1例，眼睑下垂1例，未作处理，持续数天至2周恢复，无明显全身不良反应，不良反应发生率为11.8%。对照组注射后晕针1例，局部轻微胀痛3例，注射部位皮下瘀血1例，不良反应发生率10.0%。两组差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

肉毒毒素是由厌氧的肉毒梭菌产生的一种细菌外毒素。1985年有学者注意到肉毒毒素（BTX）在治疗头颈部肌张力障碍的同时，对患者伴有的疼痛也有显著的止痛作用，此后BTX治疗各种疼痛有效的报道日益增多[4]。根据毒素抗原的不同，BTX可分为A、B、C、D、E、F和G七型[5]。Binder等[6]在用BTX-A治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及除皱美容时发现BTX-A肌肉注射能改善偏头痛症状，从此BTX-A治疗偏头痛的研究陆续开展。早期一些试验提示BTX-A注射可能对偏头痛有预防性作用，虽然对所有7项对照研究的系统分析未能显示其疗效优于安慰剂，但对慢性偏头痛的预防性研究结果却提示有效[7]。本研究也提示BTX-A能明显降低慢性偏头痛患者的HIT-6评分及MIDAS评分，对防治慢性偏头痛疗效显著。

BTX治疗偏头痛的可能机制包括：（1）作用于肌梭γ传出神经，改变偏头痛发生器的感觉反馈；（2）作用于神经纤维使感受伤害的配体受到阻滞；（3）打破偏头痛的循环；（4）降低P物质和参与疼痛传播的其他配体的释放[3,8-9]。采用疼痛点或扳机点与固定点相结合的方法注射BTX-A治疗和预防偏头痛可提高疗效，偏头痛的发作频率、发作严重程度减少50%以上，患者对止痛药物的需求减少，MIDAS评分下降，多次治疗后有效率达91%，优良率75%[4]。本组结果与之相似。

临床上BTX-A用于偏头痛治疗的常用剂量是25～100U，而BTX-A的中毒剂量是其30～120倍[10]，目前大量临床研究均未发现BTX-A治疗引起全身性或严重的不良反应，只有少部分患者出现了诸如眼睑下垂、复视、注射部位无力、眉毛下垂、注射部位疼痛及瘀斑等较轻微、短暂的不良反应。本组中1例出现局部轻微肿胀，1例注射部位疼痛，2例皱眉无力，1例抬头乏力，1例眼睑下垂，均未作处理，持续数天至2周恢复。由此可见，BTX-A治疗慢性偏头痛疗效显著，不良反应小，药效持续时间长（3～6个月），可作为治疗慢性偏头痛的一种新药，应用前景广泛，值得进一步研究推广。

[1]中华医学会.临床诊疗指南神经病学分册[M].北京:人民卫生出版社, 2006:151-167.

[2]贾建平,陈海,闫欣.神经疾病分级评分量表[M].北京:化学工业出版社,2010:290-291.

[3]汤晓芙,王荫椿.肉毒毒素临床治疗手册[M].北京:人民卫生出版社, 2005:226-230.

[4]匡培根.神经系统疾病药物治疗学[M].2版.北京:人民卫生出版社, 2008:186-199.

[5]李铁山.肉毒毒素注射指南[M].北京:北京大学医学出版社,2009:xvii.

[6]Binder W J,Brinmf,Blitzef A,et al..Botulinum toxin type A(BOTOX) for treatment of migraine headaches an open-label study[J].O-tolaryngol Head Neck Surg,2000,123(6):669-676.

[7]中华医学会疼痛学分会头面痛学组.中国偏头痛诊断治疗指南[J].中国疼痛医学杂志,2011,17(2):65-83.

[8]Randolph W.Botulinum Toxin injections for Headche[J].Headache, 2003,43:682-685.

[9]Andrew W.Andrew Blitzer.Procedures for Administering Botulinum Toxin Type A for Migraine and Tensin-type Headche[J]. Headache,2003,43:884-891.

[10]Dodick D W.Botulium neurotoxin for treatment of migraine and other primary headache disorders from bench to bedside[J]. Headache,2003,43（Suppll）:S25-S33.

2012-07-23）

（本文编辑：沈昱平）

324000 衢州，浙江中医药大学附属衢州中心医院神经内科（王晋荣、徐艳），临床药学科（祝海燕）

王晋荣，E-mail：jswjr_9163@sina.com

【 Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse effects of botulinum toxin type A (BTX-A)in treatment of chronic migraine.Methods One hundred and one patients with chronic migraine were randomly divided into BTX-A group and control group.The headache impact test(HIT-6)scores were measured at 0,1,2,3 and 6 months after treatment,and the migraine disability assessment scale (MIDAS)scores were measured at 0,3 and 6 months after treatment.HIT-6 scores,MIDAS scores and the use of analgesics were compared between the two groups. Results There were significant differences in HIT-6 scores(P＜0.05)and MIDAS scores(P＜0.01)between the two groups.The doses of analgesics in BTX-A group were reduced significantly (P＜0.01).The therapeutic effect of BTX-A lasted for 6 months,and no obvious adverse effects were observed. Conclusion Pericranial intramuscular injection of BTX-A is an effective and safe therapeutic method for chronic migraine.