蔡顺彬

胆汁酸的镇咳机制及药理研究

蔡顺彬

早在中国古代，动物胆汁就已被作为一种镇咳药物使用，近一个世纪以来，医药科学领域有关于动物胆汁的研究越来越多，人们已经从原本对动物胆汁的镇咳效果研究逐渐深化到寻找动物胆汁中真正起到镇咳作用的有效物质。一系列国内外的研究者发现，胆汁酸是动物胆汁中含量最高的物质，而且动物胆汁的镇咳药效在很大程度上与胆汁酸有关。本文以前人的一些研究为基础，更进一步地去探讨胆汁酸的具体镇咳机制与药理作用。

胆汁酸；镇咳药物；神经递质；药理作用

咳嗽是人们在生活中经常会遇到的一种机体保护性反射动作。其本身并非属于疾病，在正常情况下，咳嗽是有利于身体的健康，能够帮助人们排除呼吸道内的异物，清洁呼吸道，利于排痰。然而频繁的咳嗽或十分剧烈的咳嗽则往往会与某些疾病有关，不利于人们的身体健康，这种咳嗽需要及时对症下药进行治疗[1]。非正常的咳嗽现象根据其引发原因可以分为急性咳嗽、亚急性咳嗽、慢性咳嗽。引发非正常咳嗽的病因多种，如急性鼻窦炎、急性支气管炎、肺炎、肺结核等都可以导致患者频繁咳嗽或剧烈咳嗽。

咳嗽是机体的一种防御性反射活动，是机体的呼吸系统受到刺激时为了将呼吸道内吸入的微粒、气体和一些有害刺激物排出体外的一种基于复杂的神经生理反射以维持正常呼吸道功能的机体复杂活动。这一过程主要依赖于三个重要感觉感受器，即快适应感受器（RAR）、无髓鞘支气管肺C-纤维和有髓鞘Aδ纤维。

在研究胆汁酸的镇咳机理之前，先了解一下如今的镇咳药物的作用机理，以便更好地了解胆汁酸的镇咳机理。咳嗽反射是一种由咳嗽中枢神经和外周神经共同组成的防御性反射。因此，许多的咳嗽药物根据其抑制机理可分为三大类：中枢性镇咳药、外周性镇咳药、镇咳祛痰复方制剂。中枢性镇咳药物则又可分为两类，即麻醉性和非麻醉性中枢镇咳药物。这类药物主要抑制咳嗽的中枢神经系统，从而缓解咳嗽；外周性镇咳药物主要抑制咳嗽的外周神经系统部分，以缓解咳嗽；镇咳祛痰复方制剂的药理研究目前尚并不详尽，只能确定镇咳机理可能与复方中的一些有效成分有密切关系[2]。

近年来国内外许多研究人员都做了关于镇咳药物开发的研究。胆汁酸则是在镇咳药物的开发过程中，发现的一种具有一定镇咳功能的有效药物成分。许多研究对胆汁酸具有镇咳功能也有一定的报导。李泽浩[3]利用提取胆红素后的猪胆汁废液所制备的猪胆汁酸，去治疗受到SO2诱导咳嗽的正常NIH系小白鼠。结果发现接受猪胆汁酸治疗的小白鼠的咳嗽现象有所抑制，主要表现为诱发咳嗽潜伏期加长，咳嗽的频率降低。李沙和石朝周[4]则更进一步地研究合成了六种牛磺酸胆汁酸钠，分别用这六种牛磺酸胆汁酸钠进行了镇咳效果的研究，通过研究表明与已经证实具有镇咳效用的鹅去氧胆酸钠、猪去氧胆酸钠一样，牛磺酸胆汁酸钠也具有镇咳效果，而且不同构型的牛磺酸胆汁酸钠的镇咳效果强度则不尽相同。梅和珊等[5]采用将牛磺脱氧胆酸钠及其对照药物灌胃给药，以观察牛磺脱氧胆酸钠对氨水引咳小鼠的镇咳作用。通过实验结果发现，牛磺脱氧胆酸钠能够明显抑制由于氨水刺激所引发的小鼠咳嗽症状，而且牛磺脱氧胆酸钠还可以明显地抑制二甲苯所导致的小鼠炎症反应。

大部分的镇咳药物的药理作用主要是在于其能够抑制咳嗽反射中某一重要过程从而抑制咳嗽反射，以达到镇咳的效果。目前研究结果表明许多镇咳药物的镇咳作用均是通过作用于某些神经递质的传递以起到镇咳效果。中枢性神经递质根据其分子结构的不同主要可分为胆碱类递质、单胺类递质、氨基酸类递质以及肽类递质。其中胆碱类递质主要于运动神经信号传递有关，而单胺类递质以及胆碱类递质则与大脑皮层活动有密切关系[6]。许多中枢性镇咳药物的作用机理均与5-羟色胺密切相关，如目前广泛应用于临床上的镇咳药物氢溴酸右美沙芬，其镇咳作用主要是通过与突触后膜上的5-羟色胺受体结合以促进脑部5-羟色胺释放，从而抑制咳嗽。

因此，许多学者认为胆汁酸很有可能也是通过与5-羟色胺受体作用，从而促进脑部5-羟色胺的释放，以达到镇咳作用的。张久亮[7]采用RP-HPLC-FLD法，用氢溴酸右美沙芬作为阳性对照，以磷酸可待因作为阴性对照，对五种单胺类神经递质的含量进行检测。结果表明，用氢溴酸右美沙芬能够明显增加5-羟色胺的释放量，然而胆汁酸脂以及阴性对照磷酸可待因对5-羟色胺的释放量均无明显影响。这就表明胆汁酸的镇咳作用与5-羟色胺无关，排除了胆汁酸的镇咳作用机理是依赖于促进5-羟色胺的释放量这一猜测。

除了5-羟色胺以外，阿片受体则是许多镇咳药物的另一作用位点。目前公认的具有最强镇咳效果的镇咳药物磷酸可待因即是通过这一途径起到镇咳效果。张久亮[7]同样也对这种猜测进行了检验。其采用非选择性阿片受体拮抗剂纳诺酮对实验小鼠进行处理后，发现磷酸可待因和胆汁酸的镇咳效果明显下降，这就表明胆汁酸的镇咳机制与阿片受体有关[8]。

通过以上研究表明，胆汁酸是中枢阿片受体的激动剂，通过激动阿片受体，再通过G蛋白偶联机制以抑制AC，从而抑制钙离子的内流，促进钾离子外流，致使突触后膜超极化抑制有关咳嗽神经发射中的信号传递以起到镇咳的作用。然而胆汁酸具体是通过与哪种类型的阿片受体作用以起到镇咳作用目前尚没有研究，不过有研究表明，胆汁酸具有抗炎活性能够抑制细菌生长，这也有助于抑制咳嗽。

[1] 朴日阳,刘百里,计志忠,等.3-异丙基、3-正戊基环戊二酮-1,2Mannich碱衍生物的合成及其抗癌活性[J].中国药物化学杂志,1998(02).

[2] 姚伟星,夏国瑾,郑泉,等.粉防己碱对犬缺血心肌的保护作用[J].药学学报,1995(9).

[3] 李泽浩.猪胆汁酸的药理作用研究Ⅱ—猪胆汁酸镇咳作用的初步观察[J].杭州师范学院学报,1992(06).

[4] 李沙,石朝周.牛磺胆汁酸钠的合成及其镇咳、祛痰作用比较[J].同济医科大学学报,1999,28(2).

[5] 梅和珊,石朝周,彭红.牛磺脱氧胆酸钠镇咳祛痰抗炎作用的研究[J].河北医科大学学报,1999(06).

[6] 国家食品药品管理局.化学药物急性毒性试验技术指导原则[S].北京：2005.

[7] 张久亮.胆汁酸浙贝乙素酯的合成、药理作用及镇咳机制的研究[J].华中科技大学,2009.

[8] 何秀玲,关红,李培锋.牛磺鹅去氧胆酸研究进展[J].畜牧与饲料科学,2008(3).

R974+.2

A

1673-5846（2013）01-0037-02

湖南省怀化市第四人民医院，湖南怀化 418000

蔡顺彬（1980-），湖南怀化人，研究方向：临床药理。