龙世琼

（广西柳州融水苗族自治县人民医院药剂科，广西 融水 545300）

缬沙坦的药理作用及临床应用

龙世琼

（广西柳州融水苗族自治县人民医院药剂科，广西 融水 545300）

缬沙坦为非肽类长效、低毒以及特异性较高的选择性AT1拮抗剂，一般以口服方式给药，目前在临床上的应用主要以治疗高血压等心血管疾病为主，且临床疗效显著。本文从缬沙坦的药代动力学、作用机制、对轻中度高血压的药理作用以及临床应用进展等几个方面进行了具体阐述。

缬沙坦；药理作用；临床应用；高血压；血管紧张素

目前在临床上高血压属于一种常见的慢性疾病，并且为心、脑、血管疾病的主要危险因素。临床实践证实高血压患者需终身服药，然虽然现阶段在临床上用于抗高血压的药物种类繁多，然血压控制效果依旧未得到显著的改善，近几年来血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）受体（AT1）拮抗剂的问世使抗高血压药物的研究进入了一个崭新的阶段，使高血压的治疗得到了显著的进展[1]。本文便对选择性AT1拮抗剂缬沙坦的药理作用以及临床应用情况进行了具体综述，详见下文。

1 缬沙坦的药代动力学

曾有研究证实缬沙坦经口服给药可以实现吸收迅速，一般在2h后便可以达到血药峰值浓度，并且平均绝对生物利用度在23%左右，血浆浓度的下降方式以双指数为主，经试验证实缬沙坦在体内的分布相平均半衰期为1h，而消除相的平均半衰期则为9h，重复给药后动力学未发生明显的改变，连续用药没有出现体内药物蓄积的现象。已有研究证实AUC、Cmax的增加幅度同剂量范围内的剂量呈现出显著的正相关[2]。缬沙坦同血清蛋血的结合率相对较高，一般在94%～97%，稳态分布容积在17L左右，而血浆清除率则相对较低，一般在2/h左右。实验发现经人体吸收的缬沙坦有70%会经粪便排泄，另外的30%则是自尿中排出，并为原形排泄。缬沙坦同食物一同服用之后会使吸收量降低46%，然而不会对其临床疗效产生显著的影响，所以在应用缴沙坦的过程中可以空腹或也可以同食物一起服用[3]。

2 作用机制

临床上血管紧张素Ⅱ属于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAs）的一种最为关键的活性介质。对生长以及结构变异均可产生显著的助催效果，曾有研究证实血管紧张素Ⅱ在高血压病以及靶器官损害的发生中均可产生显著重要的病理生理作用[4]。缬沙坦会选择性地同AT1亚型进行结合，从而对所有促成高血压以及相关并发症有关的AngⅡ的作用产生阻断与抑制，其中包括有非ACE 酶促反应生成AngⅡ，然而对于在心血管系统调节中AngⅡ所产生的激素受体、酶以及离子通道而言，缬沙坦则不会与其结合，也不会产生阻滞作用[5]。

3 对原发性高血压的药理作用

缬沙坦会对AngⅡ引起的血管收缩、水钠储留、增加醛固酮释放等产生显著的抑制作用，因此可以产生显著的降低效果。经大量的临床试验研究疾结果显示缬沙坦的降压作用相对平稳，并且长效持久，在开始治疗后4周可发挥最大降压效果[6]。

3.1 对轻中度原发性高血压患者的降压疗效

缬沙坦对轻中度高血压的降压药理作用主要为：缬沙坦经同AT1跨膜区氨基酸产生作用，从而实现对AngⅡ同AT1受体结合产生阻滞作用，最终对AngⅡ所诱导的生物学效应进行抑制，其中以平滑肌收缩、交感神经兴奋以及醛固酮的释放等为主，从而产生显著的降压效果。曾有国外的相关研究显示，单用缬沙坦治疗高血压的有效率在48.00%～55.00%，若是与双氢克尿噻联用可使治疗有效率升高至56.00%～70.00%[7]。而近几年在国内曾有报道，缬沙坦在治疗高血压时的有效率在60.30%～86.80%[8]。曾有学者指出缬沙坦不但具有显著的降压效果，并且还可以对肾小球的通透性产生选择性改善效果，并保证肾小球滤过膜孔的半径保持不变，使慢性肾功能衰竭患者的尿蛋白得到持续地降低，并且该效应不会对肾小球血液动力学变化产生依赖性[9]。

3.2 对原发性高血压左室重构的作用

研究证实在原发性高血压的形成以及发展中RAS 系统会产生十分重要的作用，肾小球入球小动脉球旁细胞会对肾素进行分泌，从而使血管紧张素（Ang）原生成AngⅠ得到有效的促进，AngⅠ经血管紧张素转换酶（ACE）作用会转变成AngⅡ[10]。在RAS系统中AngⅡ为十分重要的一种效应因子，现阶段的研究证实，AngⅡ的血液动力学以及非血液动力学作用，对水电解质平衡的影响以及高血压所引起的血管系统形态与功能的变化，均是由于受到AT1 受体被激活后所产生的的作用的影响[11]。AngⅡ利用AT1 受体对小动脉平滑肌产生显著的收缩效果，增加了外周阻力，并对醛固酮以及肾上腺素分泌的增加产生促进作用，有学者指出AngⅡ不单单为血管活性物质，其可以作为生长因子利用AT1 受体对心肌蛋白质原癌基因表达产生显著的促进作用，并且对于改变胶原数量以及成分比例，心肌间成纤维细胞增殖，金属蛋白酶抑制因子表达等均可产生显著的促进效果，并对胶原降解则会产生显著的抑制作用，产生间质重塑[12]。以上诸多生理过程均是维持高血压导致心室重构发生主要作用机制。缬沙坦利用AngⅡ受体的高度选择作用对AngⅡ进行有效的阻断，独特性与有效性均较高，因此，在临床上缬沙坦不但可以产生显著的降压效果，同时还可以逆转左室重构，并使原发性高血压患者的预后得到有效的改善，降低了并发症的发生了[13]。

3.3 缬沙坦对高血压病患者血浆降钙素基因相关肽水平的影响

目前在临床上有研究显示，高血压病患者的血浆降钙素基因相关肽（CGRP）水平会发生显著的降低，曾有学者对脊髓背根CGRP展开了进一步研究，结果证实血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及血管紧张素受体拮抗剂所产生的降压作用主要是利用对CGRP的合成和释放产生刺激而实现的，这一结果充分证实ACEI与血管紧张素受体拮抗剂在治疗高血压的过程中主要机制为对CGRP的合成与释放产生刺激[14]。曾有学者对对高血压病患者在采取血管紧张素受体拮抗剂进行治疗的过程中对血浆CGRP水平产生的影响进行了研究，结果发现缬沙坦在产生显著的降压效果的同时可以使血浆CGRP水平得到显著升高[15]。ACEI同血管紧张素受体拮抗剂均会使CGRP的合成以及释放得以增加，现阶段在临床上，认为在发生高血压病时，会导致循环或者是血管局部的AngⅡ水平升高，而AngⅡ会在CGRP神经的突触前位点产生作用，而后有效降低了神经源性CGRP的释放，研究证实ACEI与血管紧张素受体拮抗剂能够利用对AngⅡ予以削弱或消除从而产生显著的抑制感觉神经的作用，最终实现增加CGRP合成以及释放的效果[16]。

4 不良反应

经多年的临床实践证实，缬沙坦在高血压患者中具有良好的耐受性，不会产生严重的不良反应或者是不良反应只是轻微或者是短暂出现，呈现明显的一过性，大多数情况下不需要中断治疗。曾有报道显示，在采取缬沙坦对高血压进行治疗的过程中，经8～12周的治疗，治疗组与对照组（安慰剂治疗）不良反应的发生率分别为15.3%和15.5%，显然两组不良反应的发生率差异无显著统计学意义（P＞0.05）。现阶段缬沙坦所引起的不良反应主要以头晕、头痛、腹泻、腹痛、乏力、背痛、关节痛、咳嗽为主，时有白细胞及血小板减少、转氨酶增加以及高血钾等症的发生，一般不会出现荨麻疹、血管神经性水肿等不良反应的发生[17]。

5 小 结

缬沙坦属于非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的一种，可以对AngⅡ介导的生理效应产生阻断作用，并且可以抑制相关的血管紧张素I受体（AT1）作用，促进血管平滑肌的松弛，并且可以产生扩张血管的效果；有效改善肾血流灌注量，使水和钠的排泄得到促进，降低血容量，改善血压控制效果[18]。因血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的作用主要为利用对血管紧张素Ⅱ的形式得以实现，所以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂同ACE I存在相似疗效[19]。理论而言，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂较ACEI存在以下优势：①不会引起患者咳嗽等不良反应；②能够有效降低血儿茶酚胺的水平；③能够对长期应用ACE I而诱发高肾素血症以及血管紧张素增高等症予以避免[20-22]。

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