王新厂蒋广元*

（1 桂林医学院，广西 桂林 541004；2 桂林医学院附属南溪山医院，广西 桂林 541004）

动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的研究进展

王新厂1蒋广元2*

（1 桂林医学院，广西 桂林 541004；2 桂林医学院附属南溪山医院，广西 桂林 541004）

脑血管痉挛是动脉瘤性 SAH 之后最常见、最严重的并发症。约 70% 的动脉瘤性 SAH 患者会发生脑血管痉挛，其中约有 39% 的患者因血管痉挛而致残，脑血管痉挛造成的神经功能区的缺血性损伤是引起患者致残或死亡的最重要的因素。近年来随着科学研究的不断深入，虽然脑血管痉挛的发病机制尚未完全阐明，但已经证实一氧化氮、内皮素、高分子氧合血红蛋白、炎性反应、胆红素氧化物、钙离子通道及血液的高凝状态在脑血管痉挛的发生过程中起到十分重要的作用。针对已知的脑血管痉挛的发病机制，如何防治脑血管痉挛的发生对患者的预后具有十分重要的意义。本文就动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发病机制及诊治的进展作一综述。

动脉瘤；蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；研究进展

颅内动脉瘤是由于局部血管异常改变产生的脑血管瘤样突起。其主要症状多由出血引起，部分因瘤体压迫、动脉痉挛及栓塞造成。动脉瘤破裂出血常致患者残废或死亡[1]。蛛网膜下腔出血是颅内动脉瘤破裂出血最常见的症状，一旦发生SAH，则有30%～90%发生脑血管痉挛的可能。脑血管痉挛是颅内动脉瘤破裂SAH患者脑动脉在一段时间内的异常收缩状态，是动脉瘤患者SAH后致死和致残的最重要的原因。蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛使脑底大动脉收缩，往往伴有供血血管远端脑血流量减少，引起缺血性神经症状。脑血管痉挛的发病机制尚未完全阐明，是一个多因素共同参与的结果。本文对脑血管痉挛的发病机制、诊治最新进展作一综述。

1 脑血管痉挛的发病机制

1.1 一氧化氮（nitric oxide，NO）

NO是一种血管内皮细胞分泌的舒张血管活性物质。大量研究发现，NO在SAH后脑血管痉挛的发生中起着十分重要的作用。NO是一种很强的血管扩张活性物质，在脑血管的主要效应是使血管平滑肌细胞松弛，其含量的减少会引起脑血管收缩。SAH时NO水平的降低机制如下：①NO与血红蛋白具有比较强的亲和力，动脉瘤破裂后蛛网膜下腔的血细胞崩解释放的血红蛋白可作为清除剂使血中NO水平降低。②SAH时，一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）中的内皮型NOS、神经源型NOS两种亚型的下调，可使NO水平下降。③脑血管痉挛时诱导型NOS的过度激活，可引起氧自由基的增加及氧化应激反应，从而导致平滑肌受损引起脑血管痉挛。④研究发现内源性内皮型抑制剂（非对称性二甲基精氨酸）在脑血管痉挛发生时含量增高。⑤NO通过负反馈调节降低ET-1的含量，从而起到逆转缩血管效应，即减低NO水平或增高ET-1水平可增加脑血管痉挛的发生率[2-4]。

1.2 内皮素（endothelin，ET）

ET是一种可能导致SAH后脑血管痉挛的危险因素，同时也是迄今已了解的体内最强缩血管物质之一。它是血管内皮细胞分泌的缩血管因子，包含ET-1、ET-2及ET-3，其中ET-1的缩血管作用最强。蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者血夜中ET-1含量较高，而同时脑血管痉挛消失时，ET-1含量也减低。大量研究显示，蛛网膜下腔出血后ET-1对脑血管的敏感性增加[5]。反之给予ET-1拮抗剂或内皮素转化酶抑制剂可以减少脑血管痉挛发生的机会。

1.3 高分子氧合血红蛋白（oxyHb）

大量研究已证明，血细胞溶解产物oxyHb是目前较为确定的引起脑血管痉挛的物质。动脉瘤性SAH后，使颅内血管持续浸泡于血性脑脊液中，引起正常的脑血管调节机制发生紊乱，即收缩功能增强，进而导致脑血管痉挛。其与NO结合而消弱NO的舒张血管作用，以及其分解产物胆红素等致痉作用。另外，oxyHb的脂质过氧化反应可产生氧自由基，氧自由基可诱导产生ET同时拮抗NO的血管扩张作用。给予超氧化物岐化酶类似物能够抑制SAH后的迟发性脑血管痉挛。所以随着氧自由基的持续增多，脑血管痉挛也逐渐加重。

1.4 胆红素氧化产物（BOXes）

大量研究表明，BOXes在颅内动脉瘤性SAH后脑血管痉挛产生中起到一定的作用。BOXes是胆红素、胆绿素及亚铁血红素氧化自由基相互作用产生的一种致痉物质。其作用机制是作用于血管平滑肌细胞引起血管收缩。血红素代谢产生胆红素，在颅内动脉瘤性SAH后3～4d内达到峰值，胆红素形成后随即被氧化形成BOXes，同时在SAH后4～11d脑血管痉挛时达到峰值。最新的研究表明BOXes可以起到增强脑血管痉挛的强度，且效果强于引起脑血管痉挛的起始因素。

1.5 炎性反应

大量学者认为，炎性反应在SAH后脑血管痉挛的产生过程中起着至关重要的作用。动脉瘤性SAH时，蛛网膜下腔的血液溶解可引起大量免疫炎性介质的级联释放反应，很多能引起脑血管痉挛，如5-羟色胺、组织胺、缓激肽、IL-1、IL-6、TNF及黏附分子。有实验表明，颅内动脉瘤性SAH患者脑脊液中上述炎症质在发病后3～8d含量显著增加，10～14d达到峰值，后逐渐下降。此实验表明脑血管痉挛的程度与上述炎症介质的含量呈正相关[6]。

1.6 钙离子通道

钙离子通道在引起脑血管痉挛的机制主要由以下两方面：首先颅内动脉瘤性SAH后K+外流减少，膜电位减低，电压依赖型钙通道开放，钙离子内流增加，细胞内超载可引起脑血管痉挛；另外内皮素激活蛋白酶C，后者是一种敏感的蛋白激酶，与细胞内信号级联放大相关的钙离子通道作用[7]。

2 脑血管痉挛的治疗

虽然目前对动脉瘤性SAH后脑血管痉挛已进行了大量的研究，但其发病机制至今仍为完全阐明，尽管基础研究的深入时得治疗脑血管痉挛的药物和疗法不断出现，但很少能用于临床，大部分仍处于摸索和临床验证阶段。所以目前针对SAH后脑血管痉挛依然没有普遍适用的治疗方案。

2.1 3H与3N疗法

3H与3N疗法的出发点是SAH后脑血管痉挛，即脑血管狭窄，此时脑灌注压降低、血流减少、血液呈高凝状态，3H疗法即高血容量、高血压及血液稀释，它使脑缺血区的血流量增加，防止脑缺血、脑水肿、脑梗死及预防脑血管痉挛的发生。3H疗法时有增高颅内动脉瘤破裂风险，同时可增加心肌负荷并可导致心肌缺血。因此这种疗法慎用于有心肾疾病的患者。所以有些学者提出了3N疗法即保持正常的脑血流灌注压、正常的血压、正常的血液粘度。根据患者的一般情况可以综合应用3H与3N的治疗方法，在避免引起出血及心肾并发症的前提下可以适当升高血压、增加脑血流灌注及血液稀释。目前使用PCCO型心脏监护仪监测血容量变化可在增高血压和血容量的前提下同时减少了心肺肾并发症的发生[8]。

2.2 扩血管治疗

目前尼莫地平已作为特异性钙离子通道阻滞剂广泛用于防治脑血管痉挛，它很明确的在改善微循环，降低病死率及减少梗死面积及神经保护等方面有显著的作用。局部应用在防治脑血管痉挛的效果比较明显，如动脉瘤夹闭术时局部给予尼莫地平[9-11]。盐酸法舒地尔是另一种钙离子拮抗剂，目前也广泛用于SAH后脑血管痉挛的治疗[12]。

国外有大量研究证明，镁剂可用于扩张血管，其作用机制与钙离子拮抗剂类似。Van den Bergh等[13]在随机前瞻性试验中发现，给予硫酸镁治疗的动脉瘤性SAH患者其脑血管痉挛发生率降低34%，并且3个月内的不良预后发生率下降23%。

米力农是一种与婴粟碱扩血管作用相似的磷酸二 脂酶抑制剂，研究发现其治疗SAH后脑血管痉挛作用是有效的。但其最大的不良反应为低血压。

2.3 硝普钠及促红细胞生成素。

从SAH后脑血管痉挛的发病机制中了解到，NO在维持脑血管正常的舒张状态中起十分重要的作用。国外研究证实，经脑室注入硝普钠治疗SAH后脑血管痉挛，通过TCD和脑血管造影监测，所有患者均提示脑血流量增加，部分或完全逆转脑血管痉挛的发生，使预后得以改善。促红细胞生成素通过提高一氧化氮合酶的磷酸化使NO的生成量增加，且有研究发现[14]其具有神经保护和改善微循环效果。

2.4 脑池溶栓治疗

有临床研究表明，给予SAH患者重组组织型纤溶酶原复合物后，可降低脑血管痉挛的发生率，改善预后。但脑池内溶栓治疗是否可防治脑血管痉挛的发生至今尚未定论，根据以往的研究，其治疗效果有统计学意义，但缺乏随机双盲对照研究来证明。

2.5 其他

免疫抑制剂针对脑血管痉挛的发病机制，可有效的防治脑血管痉挛。常用药物有非甾体类抗炎药、皮质类固醇、环孢素A等。ET-1拮抗剂可以降低脑血管痉挛、缺血性脑功能障碍及新发脑梗塞的发生率，但对于患者的病死率并未降低。随着科技的进步，血管内介入法治疗脑血管痉挛即颅内较大的血管痉挛断管腔内球囊血管成形术及动脉内注射血管活性药物如罂粟碱。但为了避免永久性脑缺血损害必须有一治疗时间窗。

目前对于颅内动脉瘤性SAH患者，脑血管痉挛的发病机制仍未完全阐明，其治疗也没有统一的治疗方案。随着人类知识的不断进步，对其发病机制和治疗研究的不断深入，相信动脉瘤性SAH后脑血管痉挛会得到有效的防治。

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