杜 宇 魏 红 李海涛（包头医学院第一附属医院肾内科，内蒙古 包头014010 ）

阿霉素大鼠肾病模型的概述

杜 宇 魏 红 李海涛
（包头医学院第一附属医院肾内科，内蒙古 包头014010 ）

采用阿霉素制备大鼠肾病模型是现今被公认的能较好模拟人类肾小球疾病的动物模型，被广泛应用于肾脏病的研究领域。该模型病理类型主要表现为局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和微小病变（MCN），此模型的建立与动物品系，阿霉素给药途径、剂量及次数以及造模周期等因素密切相关。建议统一的评价标准并研究发病机制对今后的工作具有深远意义。

肾病；概述

20世纪80年代初期由BertaniT[1]等首次报道了阿霉素肾病大鼠模型，是现今被公认的能较好模拟人类肾小球疾病的动物模型，被广泛应用于肾脏病研究领域。该模型病理类型主要表现为局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和微小病变（MCN）两种，本文就大鼠阿霉素肾病模型的作用机制、大鼠的种类、给药方法、途径及造模周期等方面概述大鼠肾病模型的研究进展，为今后工作中更好的应用

1 阿霉素的作用机制

阿霉素（adriamycin，ADR）是临床上常用的一种蒽环类抗肿瘤抗生素。阿霉素大鼠肾病模其利用的是阿霉素的肾毒性，其发病机制主要包括以下两个方面：①阿霉素是一种细胞周期非特异的广谱化学治疗癌症药物，具有很强烈的细胞毒作用，可以直接损伤肾细胞，可能从DNA水平直接干预足突细胞的蛋白合成，使足突细胞结构发生紊乱，造成足突细胞的形态学改变[2]；②阿霉素含有醌式结构，在肾脏内代谢还原为半醌型自由基，后者与氧反应产生活性氧，诱发肾小球上皮细胞脂质过氧化反应，破坏滤过膜结构和功能，产生蛋白尿，此外国内孙艳萍等[3]研究发现阿霉素可以损伤肾脏近曲小管，使近曲小管上皮细胞肿胀，扭曲，排列紊乱，部分脱失；粒体和溶酶体囊状扩张，结构模糊，细胞核有不同程度的损伤。除此之外阿霉素副作用还包括心脏、骨髓毒性及胃肠道反应等，因此当使用剂量较大时常可导致模型动物的生存力减弱，而致病死率增加。

2 动物的品系

通过比较不同品系的大鼠制备阿霉素肾病模型发现Sprague Dawley（SD）、Wistar大鼠与BALB/c小鼠具有对阿霉素敏感，模型特征出现迅速、持续和稳定的特点，因此目前阿霉素肾病模型采用较多。Deschenes等[4]采用SD大鼠建立阿霉素肾病模型试验大鼠尿蛋白持续增加。其中Lewis系与Wistar系对阿霉素的敏感性无差别[5]，Zheng[6]等采用C57BL6/、FVB/N、CAST/Ei三种品系的小鼠建立阿霉素肾病模型发现三者均对阿霉素完全抵抗，实验2周末模型鼠肾组织学病理和尿蛋白检查与正常鼠无差异，实验一直到8周末仍然没有出现肾损伤。

3 给药的途径

阿霉素肾病模型大多采用静脉注射给药，也有采用腹腔注射的，但因阿霉素属蒽醌类广谱抗癌抗生素，是一种高效发泡剂，当发生血管外渗漏，可导致局部组织出现化学性损伤，常见的静脉注射有尾静脉注射、股静脉注射，阴茎静脉注射，眶后静脉注射，比较各种注射方法，因鼠尾离躯干较远，采用尾静脉注射即便出现了渗漏也不会引起躯干组织的大面积损伤，具有渗漏损伤局限的优点，同时比较其他几种注射方式具有位置浅表、操作简便、无需手术等特点，因此目前实验中采用尾静脉注射方式比较多

4 模型建立方法

大量文献报道，阿霉素肾病模型给药次数不同，以及是否保留双肾导致模型病理，症状及建模周期差异很大，所以必须根据病理类型及实验周期等因素选定合适的建模方法

4.1 单侧肾切除后给药

该方法相比较保留双肾的建模方法，周期短，阿霉素剂量小，减轻了阿霉素的毒副作用小，但对实验条件要求比较高，实验大鼠感染病死率相对较高。①一次给药：Ji[7]等采用SD大鼠，单侧肾切除后一次性尾静脉注射阿霉素6mg/kg，实验6周末大鼠出现明显蛋白尿及局灶节段性硬化。②二次给药：张丽芬[8]等采用SD大鼠，行右肾切除术后第一周和第五周经分别经尾静脉注射阿霉素3mg/kg、2mg/kg制作肾小球硬化模型，实验第8周实验大鼠出现明显蛋白尿及局灶节段性硬化。③多次给药：赵宗江[9]等采用Wistar 大鼠单侧肾切除加重复腹腔注射阿霉素，大鼠行右肾切除术后1周腹腔注射阿霉素144 mg/kg，后每2天腹腔注射阿霉素1次，连续注射2周，实验10周末大鼠出现明显蛋白尿及局灶节段性硬化。

4.2 保留双肾

①一次给药：Korzets[10]等采用大鼠尾静脉一次性注射阿霉素7mg/kg，实验第7天大鼠出现明显蛋白尿，大鼠肾组织病理类似于人类微小病变病。但阿霉素消化道毒副用作强，一次性大量注射后易引起大鼠腹泻，导致死亡。②二次给药：周桥[11]等采用二次给药，第一次尾静脉注射阿霉素5mg/kg，间隔一周后，第二次尾静脉注射2.5mg/ kg，第8周末大鼠明显蛋白尿，血脂升高，病理呈现局灶节段性肾小球硬化。相比一次性给药、减轻了一次性给予大剂量阿霉素造成的其他脏器损伤。③多次给药：Lebrecht[12]等采用Wistar大鼠制作肾小球硬化模型，经尾静脉多次注射阿霉素，每次注射1.0mg/kg，每周1次，连续注射7周，实验48周末模型制作成功。但该方法建模周期长，反复尾静脉注射极易造成阿霉素渗出而引起局部坏死、感染。所以这种方法与其他方法比较是否有较大的优势还需进一步探讨。

4.3 肾动脉钳夹术

Kramer[13]等短暂钳夹大鼠左侧肾动脉，同时经尾静脉注射阿霉素，实验结果显示模型大鼠尿蛋白明显升高，而且右肾局灶性肾小球硬化积分明显高于左肾。

4.4 双肾动脉注射

董晨[14]等采用大鼠双肾动脉注射阿霉素45mg/kg后，立刻结扎双肾动静脉8min，模型大鼠15d左右出现大量蛋白尿，该模型因避免了除双肾外的其他脏器暴露于阿霉素，因此使得肾病综合征各临床表现间关系的研究变得简单化，但实验操作为复杂，难度较大。

5 结 语

大鼠阿霉素肾病模型是现今应用较多的经典模型，大量的文献报道了多种多样的建模方法，但是目前仍没有一个统一的标准评价体系，现今人们实验所选用的评价指标差异性非常大，如24h尿蛋白定量的标准等，如果能综合该模型症状、体征、生化检查指标以及及病理改变等，建立一个比较完善的综合性评价体系，将会更利于复制模型以及应用阿霉素大鼠肾病模型所开展的研究的评价。此外，该模型只是强调了与人类局灶节段硬化性肾小球硬化和微小病变的相似性，却未探讨发病机制是否相似，因此进一步探讨其发病机制，才会更加利于今后人们利用这个模型来研究如何干预人类局灶节段硬化性肾小球硬化和微小病变的病理过程。更进一步的发挥此模型的生物学意义。

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