邓启烈 莫伟彬

（1.广西师范大学体育学院 桂林 541004 ；2.广西师范大学药用资源化学与药物分子工程教育部重点实验室 桂林 541004）

“生命在于运动”是 18世纪法国启蒙思想家伏尔泰（Voltaire，1694～1778）的一句名言。运动对保持健康所起的作用毋庸置疑。然而近年来，由于过度运动而引起的肾脏损伤的事例也 并不鲜见。国内就曾有过由于过度运动所致急性肾衰的报道[1]。运动性蛋白尿的发生是肾脏疾病的早期事件。其中，足细胞相关分子在其产生发展过程中的作用不容忽视。深入研究蛋白尿的发生机制，对于在运动中保护肾脏、预防肾脏损伤、制定合理科学的运动方案有着重要的现实意义。

1 肾脏生理功能

中医讲肾为“水藏也”， “肾藏先天之精，为脏腑阴阳之本，生命之源，故肾为先天之本”。而运用现代医学的手段对肾的研究早已深入到了微观水平。

1.1 肾具有产生尿液、排出人体代谢废物、毒物和药物的作用

肾血流量约占全身血流量的1/4～1/5左右，由肾小球对人体血液进行过滤。99%的滤液经肾小管被重新吸收到人体，葡萄糖、氨基酸、维生素、多肽类物质和少量蛋白质几乎被肾全部重吸收，而肌酐、尿素、尿酸及其他代谢产物，则不被吸收或部分重吸收。此外，肾小管尚可排出药物及毒物，如酚红、对氨马尿酸、青霉素类、头孢霉素类等。

1.2 肾可调节人体内水、电解质、酸碱平衡，维持人体内环境的稳定

肾脏对进入其中的水分、多种电解质、酸碱性物质，按人体的需要，在神经内分泌及体液因素的调节下，进行重吸收。因此肾脏又被称为保持内环境(电解质、渗透压、酸碱度)稳定的“调节器”。

1.3 肾具有内分泌功能

肾脏可分泌血管活性激素和肾素、前列腺素、激肽类物质等，参加肾内外血管舒缩的调节；又能生成 1，25-二羟维生素D3及红细胞生成素(EPO)，可作为肾移植术后肾功能监测的指标。

总之，肾脏是通过排泄代谢废物、调节体液、分泌内分泌激素，以维持体内内环境稳定，保证人体新陈代谢的正常进行。

2 过度运动对肾脏的影响

2.1 过度运动对肾脏结构的影响

过度运动对肾脏结构的影响主要表现在肾小球滤过膜和肾小管上皮细胞的改变上。扈诗兴等人[2]利用透射电镜对不同负荷游泳大鼠的实验显示，过度训练组动物肾小体、血管球大小不一，结构模糊；肾小囊间隙不一，囊壁粗糙。滤过屏障三层结构融合，厚度增加。毛细血管有空内皮变薄，基膜的三层结构融合，呈一高电子密度带；足突融合成片，裂孔消失。戚正本[3]研究了在大强度跑条件下，鼠肾亚细胞结构的变化。发现鼠肾在大强度运动所致的条件下，肾小体毛细血管扩张、缺血；肾小球滤过膜结构发生变化，通透性增加；线粒体受损，部分内质网扩张呈管泡状，次级溶酶体增加。刘丽萍[4]发现，实验大鼠足细胞次级突膨胀，基膜增厚；近曲小管上皮细胞内溶酶体减少，形成大量中空小体；线粒体减少，有溶解现象；上皮细胞与基膜分离。周永平等[5]也发现力竭游泳后鼠肾小球滤过膜部分内皮细胞肿胀，上皮足突融合；近曲小管上皮微绒毛结构不清，有融合粘连现象出现；线粒体肿胀，线粒体嵴减少，提示有缺血损伤。

2.2 过度运动对肾脏功能的影响

由于过度运动所导致的肾脏超微结构的改变，和运动时血液的重新分配，缺血再灌注所引起的自由基代谢的增强，使得肾脏的功能发生了一系列的变化。

2.2.1 过度运动与血管紧张素Ⅱ

高强度运动时，人体内血液发生重新分配，流向心脏、肌肉、肺等器官的量增加，肾血流量相对减少，短时间的高强度运动可使肾血流量下降达50%～ 75%。造成肾血流下降的机理一般认为主要是由于肾上腺髓质分泌儿茶酚胺，肾脏交感神经兴奋性增强，引起肾血管收缩。近年来有研究指出运动可以增加肾组织中的肾素血管紧张素活性，引起肾血管收缩，造成肾血流量下降。

肾素是肾小球旁器中近球细胞合成和分泌的一种糖蛋白。它能使血浆中来自肝脏的血管紧张素原(即α2球蛋白)分解成 10肽,即血管紧张素Ⅰ,经肺等部位时,在血管紧张素转化酶(ACE)作用下分解成8肽,即血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),后者与其受体(ATR)结合，具有较强的缩血管作用。它通过中枢和外周机制使外周血管收缩,使动脉血压升高。运动导致的肾脏血流量减少,可能与肾素-血管紧张素系统(RAS)有关。AngⅡ可剌激肾脏入球小动脉管壁平滑肌收缩,造成肾血流量下降，易导致氧化损伤。田振军[6]的实验也证实了过度训练可使血浆肾素和血管紧张素Ⅱ大幅度升高，提示肾组织发生的脂质过氧化损伤可能与 RAS系统参与肾脏血流量的调节、与肾脏的血流量降低有关。

2.2.2 过度运动与自由基

研究表明，自由基是引起许多疾病和器官病理损伤的关键因素，是运动性蛋白尿和运动损伤产生的的重要基础[7，8]。过度运动时，体内血液重新分配，肾脏处于相对缺血状态，运动后又存在一个再灌注过程，缺血再灌注形成的高氧状态会引发自由基产生过多，超出了机体抗氧化酶系的清除能力，使其在生物膜上堆积，氧化不饱和脂肪酸，产生脂质过氧化自由基,后者能进一步引起不饱和脂肪酸的过氧化, 使肾小球基底膜和肾小管上皮细胞膜的细胞膜液态性、流动性以及通透性发生改变，结构完整性丧失，造成膜功能的障碍和生理功能的损伤，蛋白尿排出率升高。体外实验也发现氧自由基可以分解基底膜的胶原成分，证实了氧自由基对滤过膜的损伤作用。

同时 肾组织中MDA升高，抗氧化酶SOD、GSH—Px下降，且尿蛋白升高的程度与抗氧化能力下降的程度相一致，间接说明运动性蛋白尿的增加可能部分是由于氧自由基损伤的后果[9，10]。郭林等[11]对大鼠力竭运动前后肾脏组织LPO、SOD活性和GSH-Px活性变化及尿液中R-GT、NAG排出率的研究发现，大鼠肾组织LPO水平显著升高，SOD活性略有上升，GSH-Px出现明显下降。尿液中R-GT、NAG的含量都显著增加，并且LPO水平升高与R-GT、NAG含量增加有显著相关性。揭示了过度运动对肾脏组织自由基代谢和肾小管结构的影响。

2.2.3 过度运动与生化指标的改变

血浆尿酸(PTr)、血浆尿素氮(BNU) 、肌酐（Cr）的含量，长期以来是衡量肾脏功能的重要指标。

尿素氮是蛋白质代谢的终产物，是体内主要的非蛋白氮，占血液中非蛋白氮总量的 1/3～2/3。它在肝脏由鸟氨酸循环合成，经肾小球滤过后排出体外。当肾功能受损时，肾上球滤过率减少，尿素的清除率减低，致使这些含氮的产物在体内蓄积而潴留，血中非蛋白含量增高，尿素排出量减少，血中尿素增加。是肾功能检查的一项敏感的指标。

肌酐是肌酸和磷酸肌酸的代谢终产物，24h排出量恒定,不被肾小管重吸收，几乎全部由肾脏排出。尿酸是体内嘌呤核苷酸氧化分解的代谢终产物。.正常情况下，体内的尿酸的生成和排泄处于动态平衡状态。当肾功能受损或大强度运动的情况下，体内产生过多来不及排泄或者尿酸排泄障碍，致使血清含量升高。

田振军[6]的实验结果表明，一般训练时,，BUN、PTr和Cr明显增加；过度训练可导致BUN、PTr和Cr大幅度升高。说明过度运动时，体内组织分解代谢加快，蛋白质及氨基酸的分解代谢加强，肾功能受损。

3 运动性蛋白尿

运动性蛋白尿，自从由德国学者Vonleube提出以来，已有100多年的研究历史了。尿蛋白的产生主要是因为肾小球功能障碍，通透性增加，引起蛋白质滤出以及肾小管重吸收受阻等原因而引起。研究发现，蛋白尿的产生与运动强度、运动项目、年龄、外界环境及运动员的自身状况密不可分。其中运动强度对尿蛋白的排出量影响最大。在同一运动负荷时，随着运动强度的增加，尿蛋白出现的阳性率和排泄量也随之增加。。

蛋白尿是肾功能不全的早期表现，长期蛋白尿可引起肾小球硬化，直接导致肾小管间质损伤，它可作为独立的致病因子存在。近年来，随着分子生物学技术的发展，有助于人们从分子水平对蛋白尿产生的产生机制进行了深层次的研究。

4 蛋白尿产生的机制

肾小球是产生原尿的器官，其滤过屏障对蛋白尿的产生至关重要。在正常的情况下，低分子量及带正电荷的物质较易通过滤过屏障，而大分子和带负电荷的物质，特别是大部分的血浆蛋白基本上不能滤过，这就是肾小球的选择通透性。肾小球滤过屏障结构由内向外依次为毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜(Glomerular base-ment memberane, GBM)以及位于外侧足细胞(Podocyte)与足突之间的裂孔隔膜(Slit dia-phragm，SD)。1974年Rodwald和Karnovsky利用蛋白追踪技术显示，肾小球滤过膜中限制血浆蛋白通过的主要部位为基底膜和脏层上皮细胞处，其中足细胞的足突间裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）的作用尤为关键，是大分子蛋白滤过的最后一道屏障。

足细胞(Podocyte)是附着在GBM外侧高度分化的细胞，由胞体、初级突起和称之为足突的二级突起组成。足细胞足突通过紧邻肾小球基底膜的裂孔隔膜相互连接，相邻的足突之间有直径为30～40nm的裂孔。裂孔隔膜(slit diaphragm SD)则是连接足细胞相邻足突的蛋白复合体, 是一种比白蛋白还小的多孔超滤膜，允许水和小分子溶剂自由通过，但大分子的血浆蛋白不能通过。裂孔隔膜的完整性是决定肾小球滤过屏障通透性的关键，而裂孔隔膜上的裂孔膜蛋白与蛋白尿的发生密切相关[12]。

近年来，这一观点得到了越来越多的认可和研究，并相继有多个足细胞相关分子（Podocyte associated molecules）被发现参与了蛋白尿的形成。

4.1 Nephrin与蛋白尿

Nephrin是1998年Kestila等[13]最早通过原位杂交发现的特异表达在肾脏的一种跨膜蛋白，属免疫球蛋白超家族成员。研究证明 Nephrin是足突间铰链状多孔结构主要成分，缺乏Nephrin可导致裂孔膜的完全丧失。在实验性肾损害模型，包括氨基核苷嘌呤霉素肾病和氯化汞肾病、糖尿病肾病、大鼠肾大部切除等模型中，已有蛋白尿的产生和Nephrin表达缺乏之间的关系的报道。人类某些获得性蛋白尿性肾脏疾病也存在Nephrin表达异常[14]；动物实验和人类研究发现药物干预缓解蛋白尿的同时，Nephrin的表达恢复了正常[15]。

4.2 Podocin与蛋白尿

Podocin是SD结构的关联分子，是一种在肾小球足细胞特异表达的跨膜蛋白，具有离子通道和信号转导功能，在足细胞形态形成和足突裂孔隔膜的结构组织与功能调节中发挥重要作用。Podocin表达异常间接影响SD结构，导致大量蛋白尿[16]。我国学者发现肾病综合征患儿出现大量蛋白尿时，肾组织中Podocin表达量明显减少且分布异常[17]。牛霞[18]用免疫胶体金电镜检测肾损伤大鼠肾小球蛋白podocin的表达和足细胞形态及对蛋白尿的影响，证实蛋白尿的发生与肾小球足细胞裂隙膜蛋白 podocin的减少或缺失有关，提示人类获得性肾病变化特征与动物模型基本一致。

4.3 CD2AP（CD2-associated protein）也是近年来研究发现的重要的足细胞分子，是参与SD与细胞骨架间联系的接头蛋白。CD2AP不但能与Nephrin的胞内功能域相互作用，而且可和肌动蛋白(Actin)相互结合，可能起到将 Nephrin锚定在Actin细胞骨架上的作用。并在蛋白尿的发生、发展中发挥着重要作用，是维持肾小球滤过屏障生理完整性的重要成分之一。敲除CD2AP的小鼠可以在出生后1-2周出现蛋白尿，6-7周死于肾衰竭[19]。赵非[20]用免疫组化技术观察CD2AP在不同时间点肾病模型大鼠肾小球中的表达和分布变化，发现肾小球足细胞CD2AP表达量的变化与肾病模型大鼠24 h尿蛋白定量的变化存在著负相关，说明CD2AP在足细胞中表达量的改变可能是肾小球滤过屏障功能异常的病理生理基础。

由此可见，足细胞相关分子在蛋白尿的产生和发展过程中有着不可忽视的作用。为我们研究过度运动与肾脏损伤的分子机制提供了新的思路和线索。

5 结论

肾为脏腑阴阳之根，“先天之本”，诸脏之阳全赖肾阳以煦之，诸脏之阴全赖肾阴以濡之，故各脏腑的盛衰都有赖于肾的健旺。肾脏是人体重要的排泄和分泌器官，对机体内环境的稳定起着重要的作用。过度运动所引起氧自由基的大量产生和肾小体超微结构的改变，是蛋白尿形成的组织基础；长期的、持续性的蛋白尿会造成慢性肾病的进展，进而发展成为肾实质的慢性纤维化，加重肾脏的损伤。过度运动可以引起肾脏损伤已是不争的事实。因此，认识与运动性蛋白尿发生有关的足细胞蛋白分子，从分子水平深入研究探索其发生机制，对于我们认识蛋白尿发生的疾病病因，认识过度运动对肾脏的危害，避免过度运动的慢性损伤，保护肾脏，科学合理的安排运动时间和强度具有重要的现实意义。

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