王利群，徐 冶，金仁顺

(1.吉林医药学院护理学院急救社区护理学教研室，吉林 吉林 132013；2.吉林医药学院医学科研实验室,吉林 吉林 132013；3.延边大学附属医院病理科，吉林 延边 133000)

前列腺癌的发病率在男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中占第三位，严重影响着男性的生活质量及寿命，是泌尿外科领域的研究热点[1-3]。尽管近年来早期前列腺癌的检出率有所提高，但临床上发现的仍多为中晚期患者，因此早期发现、早期治疗对有效切除癌肿，延长患者生命具有重要意义。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为靶点在肿瘤生物治疗中扮演着重要角色。迄今发现，EGFR共有6种配体，如表皮生长因子(eαpidermal growth factor，EGF)、转化生长因子α(transforming growth factor α，TGF-α)、双调蛋白(amphireguin，AR)、B-细胞素(betacelluin，BTC)、肝素结合的表皮生长因子(heparin-binding EGF，HBEGF)、表皮素(epiregulin，EPR)等，其中最重要的是EGF和TGF-α[4]。EGFR与其配体的结合引起一系列相关基因活化，最终导致肿瘤细胞增殖、凋亡抑制，促使肿瘤细胞转移并导致放疗、化疗的耐受，在肿瘤发生、发展过程中扮演着重要角色。据文献[8-13]报道：EGFR在非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌及大肠癌等恶性肿瘤存在过表达，并在其发生、发展中起着重要作用。而有关EGFR和TGF-α 在前列腺腺癌(prostatic adenocarcinoma,PAC)及高级别前列腺上皮内瘤(high grade prostatic intraepithelial neoplasia,HGPIN)和癌旁良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)组织中的表达情况，以及二者相关性的研究，目前尚未见系统报道。本研究采用免疫组织化学染色方法观察EGF及TGF-α在不同分化程度的PAC组织、HGPIN以及BPH组织中的表达，探讨其在PAC及癌前病变中的生物学意义，为临床进行PAC诊断以及个体化靶向治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集临床病例资料完整的延边大学附属医院病理科及日本岩手医科大学病理科经病理确诊的根治性手术切除及经尿道前列腺切除(TUR-P) PAC标本41例，HGPIN 标本32例，BPH标本41例。患者年龄49～85岁，平均年龄71.6岁。

1.2 方 法所有标本均经10%甲醛溶液固定24～48 h，按常规方法取材，手术切除标本选择肿瘤面积大者，包括癌旁BPH组织，所有组织石蜡包埋，制作蜡块，进行连续切片，切片厚度为4 μm，分别进行HE染色和免疫组织化学染色，免疫组织化学染色方法采用SABC法，PBS替代一抗做阴性对照，染色结果在光镜下观察。

1.3 PAC评分判断标准PAC组织按照Gleason评分方法进行病理分级：Gleason评分2～6分为高分化腺癌，7分为中分化腺癌，8～10分为低分化腺癌。

1.4 免疫组织化学结果判断EGFR和TGF-α均在细胞胞质内着色，出现棕黄色颗粒为阳性，黄至棕黄色或颗粒状为强阳性，淡黄色为弱阳性。染色结果具体判断方法如下：显微镜下观察5个高倍视野，将阳性细胞按其数量及着色强度分为3级，无阳性细胞或阳性细胞呈点状弱阳性为(-)；阳性细胞散在、灶状呈强阳性或阳性细胞弥漫分布呈弱阳性染色为(+)；阳性细胞分布较广并强阳性为()。

1.5 统计学分析采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，EGFR与TGF-α的相关性分析采用Spearman等级相关分析法。

2 结 果

2.1 EGFR在PAC、HGPIN和BPH组织中的表达EGFR在PAC、HGPIN及BPH组织中的阳性表达率分别为56.6%、53.7%及85.4%，BPH中EGFR的表达率高于PAC和HGPIN，与两者比较差异均有统计学意义(P<0.01)；但PAC和HGPIN比较差异无统计学意义(P>0.05)。EGFR的表达与肿瘤细胞的分化程度无关，在高、中和低分化PAC中EGFR阳性表达率分别为53.9%、55.6%及52.6%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1和图1(插页四)。

表1 EGFR在PAC、HGPIN及BPH组织中的表达

2.2 TGF-α在PAC、HGPIN和BPH组织中的表达TGF-α在PAC中的阳性表达率为56.1%，低于癌旁BPH组织，差异有统计学意义(P<0.01)；但与肿瘤细胞的分化程度无关，在高、中和低分化PAC中阳性表达率分别为53.8%、66.7%和52.6%，差异无统计学意义(P>0.05)。TGF-α在HGPIN病变中的阳性表达率为56.3%，与PAC比较差异无统计学意义(P>0.05)，但与BPH比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2和图2(插页四)。

表2 TGF-α 在PAC、HGPIN和BPH组织中的表达

2.3 EGFR和TGF-α 在PAC、HGPIN、BPH中表达的相关性EGFR和TGF-α 在PAC中共同阳性率为81.8%，EGFR阳性率为18.2%，TGF-α阳性率为26.3%，两者呈正相关关系(r=0.558，P<0.001)，但在HGPIN(r=0.111，P=5.450)和BPH(r=0.024，P=0.883)中两者无相关性。见表3。

表3 EGFR和TGF-α在PAC、HGPIN和BPH组织中表达的相关性

3 讨 论

EGFR及其配体自从1962年被发现之后引起了广泛的重视。EGFR又称HER-1或ErbB1，属于HER/ErbB家族，包括EGFR、HER2、HER3和HER4，是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，均定位于细胞膜，其信号转导通路的异常激活与细胞恶性转化过程相关。在生理情况下，EGFR与配体结合促进细胞的增殖分化、迁移，EGFR的异常表达与恶性肿瘤细胞的增殖、黏附、血管形成以及肿瘤的转移等关系密切[5]。EGFR配体包括EGF、TGF、BTC、AR、EPR、HBEGF等，其中以EGF和TGF-α最为重要[4]。

EGFR几乎在所有的表皮细胞、基底细胞以及部分神经胶质中表达，而在肿瘤中异常表达。目前研究较多的是EGFR在黏膜损伤修复中的作用，研究[6-7]认为：EGFR在胃黏膜修复过程中可抑制胃酸分泌，保护胃黏膜损伤，并促进胃黏膜上皮细胞的增殖，起到对胃黏膜组织修复和保护作用。近年发现：TGF-α是EGF家族中另一参与胃黏膜损伤后修复的主要调节肽，其主要参与细胞增殖和分化，调节黏膜上皮的更新和黏膜损伤的修复，是维持黏膜完整性的重要介质，在慢性胃炎、异型增生及胃癌中均表达[8]。

研究[9-12]证实：EGFR不仅在黏膜的损伤修复过程中起重要作用，而且在肿瘤的发生、发展过程也起重要作用。据报道：EGFR在多种肿瘤中过表达，在头颈部鳞状细胞癌达90%～100%、肾癌达50%～90%、肺癌达40%～80%、乳腺癌达14%～90%、结直肠癌达25%～77%、卵巢癌达25%～70%、神经胶质细胞瘤达40%～63%、胰腺癌达30%～50%、膀胱癌达31%～48%、胃癌达40%～65%。EGFR的过度表达常预示患者预后差、转移快、对放化疗抗拒、激素耐药、生存较短等[10]特点。

在本研究中，EGFR在PAC中表达率为56.6%，同时，TGF-α在PAC中的表达率与EGFR接近，两者共同阳性率为81.8%，两者在PAC组织中表达显著相关，表明两者在PAC的发生及发展过程中共同发挥作用。另外，TGF-α和EGFR在HGPIN中的表达也相近，HGPIN与PAC具有形态学上相关性并具有移行关系，在遗传学特征上也有相同之处，认为是癌前期病变，EGFR和TGF-α的表达结果也支持HGPIN是癌前期病变的观点，与PAC关系密切。BPH是常见疾病，在活检小标本时与肿瘤性病变难以鉴别，在本研究中EGFR和TGF-α在BPH组织中高表达，并高于HGPIN及PAC，差异有统计学意义，提示EGFR和TGF-α的检测在临床上可用于PAC、癌前期病变和BPH的诊断及鉴别诊断。

本研究从蛋白水平上探讨EGFR及TGF-α在良性前列腺组织、癌前病变组织以及PAC组织中的表达情况，丰富了临床研究资料，为临床应用上述抗EGFR分子靶向药物治疗PAC提供了理论依据。

[参考文献]

[1]孙颖浩.我国前列腺癌的研究现状[J].中华泌尿外科杂志，2004，25(2):77-80.

[2]Suzuki K,Ito K.Prostate biopsy[J].Japn J Clin Med,2005,63(2):253-259.

[3]Matlaga BR,Eskew LA,McCullough DL.Prostate biopsy: indications and technique[J].J Urol,2003,169 (1):12-19.

[4]Yarden Y．The EGFR family and its ligands in human cancer．Signailing mechanisms and therapeutic opportunities[J]．Eur J Cancer，2001,37(1)：3-8.

[5]廖 刚，王子卫.靶向表皮生长因子受体的肿瘤生物治疗方法研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2009，16(1)：97-100.

[6]Capdevila J,Elez E,Macarulla T, et aL.Anti-epidermal growth gactor receptor monoclonal antibodies in cancer treatment [J].Cancer Treat Rev,2009,35 (4): 354-363.

[7]Fuster LM，Sandier AB．Select clinical trials of erlotinib(OSI-774)in non-small-cell lung cancer with emphasis of phaseⅢ outcomes[J]．Clin Lung Cancer，2004，6(1):24-29.

[8]莫耘松，孙晓珍，张桂珍，等.EGFR和TGF-α在胃粘膜病变组织中的表达及Hp对其影响的研究[J].浙江临床医学，2007,9(4)：509-510.

[9]Zimmernmnn M，Zouhair A，Azria D，et al．The epidermal growth factor receptor(EGFR)in head and neck cancer：its role and treatment implications[J]．Radiat Oncol，2006，1(1)：l1-16.

[10]Tian XX，Pang JC，Zheng J，et al．Antisense epidermal growth factor receptor RNA transfection in human glioblastoma cells down regulates telonlerase activity and telomere length[J]．Br J Cancer，2002,86(8):1328-1332.

[11]韩 雪，戴广海.胃癌中EGFR相关研究及意义[J].临床肿瘤学杂志，2010，15(2)：173-176.

[12]Matsubara J，Yamada Y，Hirashima Y，et al．Impact of insulin like growth factor type 1 receptor，epidermal growth factor receptor，and HER2 expressions on outcomes of patients with gastric cancer[J].Clin Cancer Res，2008，14(10)：3022-3029.