姚 燕，张天一,,杨 芳，郭蔚莹，张晴晴，于雅琴

(1.吉林大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，吉林 长春 130021；2．吉林大学第一医院健康促进中心，吉林 长春 130021；3.吉林大学第一医院内分泌科，吉林 长春 130021)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种进行性的中枢神经系统退行性疾病，是导致老年痴呆的主要原因[1]。据统计,全世界约240万人患有AD，而且随着人口老龄化的日益严重[2]，AD的患病率还将持续上升。据估计，截止到2020年，在世界范围内AD患者的数量将达到410万[3-4]。AD不仅严重影响老年人的身体健康和生活质量，还给家庭和社会带来沉重负担，已成为一个严峻的社会问题。目前广泛用于治疗AD的药物——乙酰胆碱酶抑制剂(AChEI)的疗效欠佳，因此国内外开展了大量临床试验来探索治疗AD的新方法[4]。越来越多的证据[5-6]表明：与糖尿病相关的胰岛素抵抗和外周高胰岛素血症是AD的危险因素之一，且加重AD的病情进展。罗格列酮作为一种口服降糖药可以通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators activated receptor-γ，PPAR-γ)增加外周组织对胰岛素的敏感性，调节脂肪代谢，促进线粒体的生物合成[7-8]。近年来已有一些学者[1，9-12]开展临床试验验证这种降糖疗法对于AD患者的治疗作用，但研究结果缺乏一致性。Watson等[12]认为罗格列酮对AD有一定的治疗作用，而Harrington等[9]并未发现罗格列酮可以改善AD患者的认知功能。为综合分析罗格列酮对于AD的疗效，本文作者采用Meta分析的方法,对以往的研究结果进行定量综合评价，旨在为罗格列酮的临床应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 检索方法检索1980—2012年在Medline(Pubmed)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)中有关罗格列酮对AD治疗作用的文献。检索策略采用MeSH主题词与关键词检索相结合的方法。英文主题词为“Alzheimer disease”，英文关键词为“rosiglitazone”；中文关键词为“罗格列酮”、“rosiglitazone”、“老年痴呆”、“阿尔茨海默病”、“Alzheimer disease”。对于初次检索出的文献，首先阅读其摘要，筛选出有关罗格列酮治疗AD的研究，然后获取文献原文，根据入选标准进一步判断该文献是否进入本次研究。

1.2 纳入与剔除标准纳入标准：①AD临床诊断标准为美国精神病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会制定的诊断标准(NINCDS/ADRDA)；②研究内容为罗格列酮对于AD患者认知功能的影响；③研究类型为随机对照试验(RCT)或临床对照试验(CCT)；④有综合的评价指标，即AD评估量表认知部分量表(ADAS-cog)评价认知功能；临床痴呆量表(CDR)、印象变化量表(CIBIC+)评价总体功能；以不良反应发生率评价安全性。排除标准：①数据资料交代不清或不全等；②当多篇文献的数据来源于同一样本人群时，只取其质量较好的一篇，其余的文献排除。

1.3 纳入文献的质量评价采用Jadad法对各独立研究进行质量学评估：①随机分组序列的产生方法。计算机或随机数字表产生随机序列2分；试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未交待1分；半随机或未随机0分。②双盲法。描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的2分；试验仅提及采用双盲法1分；试验提及采用双盲，但方法不恰当0分。③退出与失访。对退出与失访的病例数和退出理由进行了详细的描述1分；没有提到退出与失访0分。总分5分，0～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究[13]。

1.4 数据提取由2名评价员按照上述标准进行独立筛选、评价文献和提取数据。所有分歧通过讨论解决，必要时交由第三方仲裁。提取的数据包括：实验设计，干预措施(药物、剂量、持续时间)，其他允许服用的药物，人群特征，样本数量，实验结果以及结果的评定方法。在这些纳入的研究中，尽可能采用意愿分析(ITT)结果。

1.5 测量工具ADAS-cog：对记忆、语言、操作能力和注意力4个方面进行认知能力评估。评分范围为0～70分，分数越高认知受损越严重[14]。CDR：评估受试者记忆、定向、解决问题、社交事务、家庭生活与生活自理6方面的表现。按严重程度分5个等级：0分表示健康，0.5分表示可疑痴呆，1分表示轻度痴呆，2分表示中度痴呆，3分表示重度痴呆[15]。CIBIC+：以临床医生面访为基础的印象变化，是一个主要以评估AD患者全面变化的工具，包括认知、功能和行为3方面症状。总分7分，分数越高功能下降越严重[16]。

1.6 统计分析方法采用系统评价软件Review Manager 5.0进行Meta分析。对各研究效应量做异质性检验，根据异质性检验结果确定研究效应量合并的方法，若P≥0.05，说明实验结果间同质，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型。采用加权均数差(WMD)及其95%可信区间(CI)、标准化均数差(SMD)及其95%CI为效应指标。

2 结 果

2.1 纳入文献共检索出英文文献58篇，中文文献7篇，根据纳入及排除标准，共3篇英文文献入选本研究[9-11]。由于每篇文献均研究了2个剂量的罗格列酮(2和8 mg)对AD的影响，且Harrington等[9]的研究中还包含2组不同人群的RCT研究,因此共有8项RCT研究纳入本研究。所有文献的基线数据，如认知功能以及其他能影响认知功能和研究结果(年龄、教育程度、性别)的基线指标在干预组与对照组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各研究主要特点见表1。

表1 各文献研究主要特点

2.2 认知功能疗效评价共8项RCT研究比较了罗格列酮和安慰剂治疗AD后研究对象在观察终点时ADAS-cog评分变化。对此8项研究进行异质性检验，结果显示：各研究间具有异质性(χ2=1378.02，P<0.01)，故采用随机效应模型进行统计分析。Meta分析结果：WMD合并=-0.39,95%CI为(-0.69，-0.08)。治疗组与对照组ADADS-cog评分变化比较差异有统计学意义(P=0.01)。见图1。

剔除1项研究结果与其他研究结果差别较大的文献进行敏感性分析，重新进行Meta分析后的结果与未排除时的结果比较，改变不明显：各研究之间仍具有异质性(χ2=1 306.26，P<0.01)。经随机效应模型进行统计分析后，WMD合并=-0.47,95%CI为(-0.79,-0.15)，治疗组与对照组ADAS-cog评分变化比较差异有统计学意义(P<0.01)。

按药物剂量进行亚组分析。2 mg罗格列酮与安慰剂：共有4项RCT报道了治疗后研究对象的ADAS-cog评分变化在2组间的比较。异质性检验表明：各组研究之间具有异质性(χ2=997.62，P<0.01)，故用随机效应模型进行统计分析。Meta分析结果：WMD合并=-0.43,95% CI为(-1.01，0.16)，治疗组与对照组ADADS-cog评分变化比较差异无统计学意义(P=0.06)。8 mg罗格列酮与安慰剂：共有4项RCT报道了8 mg罗格列酮与安慰剂治疗AD后研究对象在观察终点时ADAS-cog评分变化比较。异质性检验表明：各组研究之间具有异质性(χ2=112.98,P<0.01)，故用随机效应模型进行统计分析。WMD合并=-0.34,95%CI为(-0.55，-0.13)，治疗组与对照组ADADS-cog评分变化比较差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

纳入文献中共有6项RCT研究报道了罗格列酮与安慰剂治疗AD后，研究对象在观察终点时CDR或CIBIC+评分变化比较。异质性检验表明:各组研究之间具有异质性(χ2=1 469.57，P<0.01)。故用随机效应模型进行统计分析。标准化均数差(SMD)的合并效应量为-1.09,95% CI为(-2.26,0.08)，治疗组与对照组CDR或CIBIC+评分变化比较差异无统计学意义(P=0.07)。见图2。

图1 罗格列酮在认知功能方面对于AD疗效的Meta分析

剔除2项与其他研究结果差别较大的文献进行敏感性分析，重新进行Meta分析后的结果与未排除时的结果比较改变较明显：各研究之间仍具有异质性(χ2=53.15，P<0.01)。经随机效应模型进行统计分析后，SMD合并=-0.67,95%CI为(-1.03,-0.32)，治疗组与对照组CDR或CIBIC+评分变化比较差异有统计学意义(P<0.01)。

按药物剂量进行亚组分析。2 mg罗格列酮与安慰剂：共有3项RCT研究报道了2 mg罗格列酮与安慰剂治疗AD后，研究对象在观察终点时CIBIC+或CDR评分变化比较。异质性检验表明:各组研究之间具有异质性(χ2=887.31，P<0.01)。故用随机效应模型进行统计分析。SMD合并=-1.80,95%CI为(-4.17,0.57)，治疗组与对照组CIBIC+或CDR评分变化比较差异无统计学意义(P>0.05)。8 mg罗格列酮与安慰剂：共有3项RCT报道了8 mg罗格列酮与安慰剂治疗AD后，研究对象在观察终点时CDR或CIBIC+评分变化比较。异质性检验表明：各组研究之间具有异质性(χ2=327.13，P<0.01)。故用随机效应模型进行统计分析。SMD合并=-0.38,95%CI为(-1.55,0.79)，治疗组与对照组CDR或CIBIC+评分变化比较差异无统计学意义(P=0.53)。见图2。

2.3 安全性评价本研究纳入的8项RCT研究均报道了罗格列酮与安慰剂治疗AD的安全性比较。异质性检验表明：各研究之间具有异质性(χ2=14.07，P=0.05),故用随机效应模型进行统计分析。OR合并=1.16,95%CI为(0.97,1.37)，治疗组与对照组在治疗AD的安全方面比较差异无统计学意义(P=0.10)。见图3。

按药物剂量进行亚组分析。2 mg罗格列酮与安慰剂：共有4项RCT报道了2 mg罗格列酮与安慰剂治疗AD的安全性比较。异质性检验表明：各组研究之间具有同质性(χ2=7.23，P=0.06),故用固定效应模型进行统计分析。OR合并=0.99,95%CI为(0.85,1.17)，治疗组与对照组在治疗AD的安全性方面比较差异无统计学意义(P=0.95)。见图4。

8 mg罗格列酮与安慰剂：共有4项RCT报道了8 mg罗格列酮与安慰剂治疗AD的安全性比较。异质性检验表明：各组研究之间具有同质性(χ2=0.63，P=0.89),故用固定效应模型进行统计分析。OR合并=1.33,95%CI为(1.13,1.56)，治疗组与对照组在安全性方面比较差异有统计学意义(P<0.05)。见图5。

2.4 发表偏倚本研究纳入文献较少，未进行倒漏斗图分析。

3 讨 论

罗格列酮是一种口服降糖药物，可通过激活PPAR-γ增加外周组织对胰岛素的敏感性，并且可以通过抑制NF-κB依赖性基因的表达产生较强的抗炎反应[17-18]。自Watson等[12]率先开展临床试验，提出罗格列酮可能是临床上治疗AD的新方法后，一些学者陆续报道了罗格列酮和吡格列酮在临床试验中对于AD的治疗作用，但实验结果缺乏一致性。本研究通过检索以罗格列酮作为干预组、以安慰剂作为对照组的国内外文献并进行Meta分析，结果显示：以ADAS-cog评分变化作为治疗评价指标，罗格列酮对于AD有一定的治疗作用，但当以治疗剂量分层进行亚组分析后发现：2 mg的罗格列酮并未显示出对于AD的治疗作用，而8 mg的罗格列酮对AD患者的认知功能有一定的改善作用，这提示罗格列酮与其对于AD的治疗作用可能存在着一定的剂量反应关系，即随着剂量的升高，疗效也随之增加。当以CDR或CIBIC+评分变化为评价指标时，罗格列酮并未显示出一定的疗效，经敏感性分析后，结果改变较明显，即显示出对于AD患者总体功能的改善作用，当按照罗格列酮的剂量分层进行亚组分析，其结果无较大变化，因此现有证据尚不足以推断出罗格列酮在总体功能方面对AD患者的治疗作用。以任一不良反应发生率作为安全性评价指标，罗格列酮与安慰剂相比在安全性上差异无统计学意义，但当按治疗剂量分层进行亚组分析后发现:服用8 mg罗格列酮发生不良反应的危险较高，而2 mg罗格列酮与安慰剂相比在安全性上差异无统计学意义，提示随着罗格列酮剂量的升高，其安全性可能随之降低，在应用罗格列酮治疗AD患者时应注意其不良反应的发生情况。以上证据表明：罗格列酮对于AD有一定的治疗作用，这与之前在AD小鼠模型中发现的PPAR-γ激活剂可以降低淀粉样斑块的沉积，减轻突触连接的损失，并改善记忆和认知功能的研究结果[19-21]一致，提示罗格列酮可能成为一种未来治疗AD的新药物。

图2 罗格列酮在总体功能方面对于AD疗效的Meta分析

图3 罗格列酮治疗AD发生不良反应的Meta分析

图4 2 mg罗格列酮治疗AD发生不良反应的Meta分析

图5 8 mg罗格列酮治疗AD发生不良反应的Meta分析

按照治疗剂量进行亚组分析的结果提示：罗格列酮与其疗效及安全性可能存在一定的剂量反应关系，即随着剂量的提高，疗效随之上升，但其安全性随之下降。今后可开展临床试验来探索用罗格列酮治疗AD的合适剂量(即选择2～8 mg的剂量)，以保证其疗效及安全性。

本研究利用Meta分析的方法对所收集资料进行分析，除Meta分析方法本身的缺点之外，还存在一定的局限性：①现阶段国内外报道的关于PPAR-γ激活剂治疗AD的临床试验较少，本研究只纳入3篇文献，得到的结果可能存在一定的偏倚。②研究所收集的只是公开发表的文献，大量未公开发表的文献无法检索，可能存在一定发表性偏倚。因此,还需要大量严格设计的、大样本的RCT来进一步验证和支持。

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