慕旭琴

华法林是目前广泛应用的口服抗疑血药，循证医学的研究结果表明它是当今抗凝治疗的首选药[1]，用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、瓣膜置换、心房纤颤、肺栓塞和深静脉血栓形成[2]。华法林作用时间长、服用方便、不良反应相对小且可控，价格低廉，但是影响华法林疗效的原因有很多，现分析如下。

1 临床资料

我科2008年8月至2011年8月45例应用华法林抗凝治疗的患者，其中男40例，女5例。＜75岁7例，＞75岁38例;其中房颤患者40例，瓣膜病、瓣膜置换3例，肺栓塞1例，深静脉血栓形成1例。

2 原因分析

2.1 华法林与药物的相互作用

2.1.1 各种广谱抗菌药物 青霉素类抗生素一般不影响华法林的抗凝作用，而某些头孢菌素、喹诺酮类药物与华法林合用可增加华法林的抗凝作用。如头孢哌酮、头孢唑林、左氧氟沙星、氯霉素红霉素等因抑制肠道细菌产生维生素K，影响维生素K生成而使凝血酶原合成减少，导致华法林的抗凝作用增强。当人体摄入的维生素K不足时，这种增强更加明显;也有研究表明其机制可能和肠道正常菌落清除有关。郑策[3]研究提示，左氧氟沙星在合用药中增强华法林抗凝效果的作用最强。本组有2例患者在服用华法林期间因为肺部感染使用使用左氧氟沙星导致INR大于3.0，停用抗菌药物后INR值恢复到2～3。

2.1.2 干扰血小板功能的药物 大剂量的阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制剂(如布洛芬)、氯丙嗪、苯海拉明等能干扰血小板的功能，促使华法林的抗凝作用更强。Gebauer等[4]报道华法林与对乙酰氨基酚合用后，抗凝作用增强，原因可能是由于对乙酰氨基酚或其代谢物与维生素K产生竞争性拮抗作用。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。本组有1例患者因为同时服用拜阿司匹林导致眼睛球结膜出血。

2.1.3 其他 胺碘酮和普罗帕酮可减慢华法林钠的代谢从而增加华法林钠的抗凝作用。他汀类药物都可通过影响维生素K的吸收以及华法林钠的代谢从而增强抗凝作用。西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。本组有1例瓣膜置换术后的患者口服华法林 3 mg/d，INR值在2.3，后因心房颤动同时口服胺碘酮，结果出现牙龈渗血，INR值升至5.0，经调整2种药的用量后，INR值下降至2.5。

2.2 华法林与中草药及食物的相互作用

2.2.1 许多中药含有香豆素类或者其他具有抗血小板活性的成分，一些中药也能影响肝药酶的活性[5]。如银杏及其制剂可抑制血小板凝聚，人参亦可抑制血小板凝聚并改变华法林钠的血浓度。一些具有活血化瘀作用的中药，如当归、丹参、没药、桃仁、益母草、红花、川芎、水蛭等药物，均能增强华法林钠的抗凝作用。本组有4例患者服用华法林的同时静脉点滴丹参、银杏等活血化淤的药导致INR值升至3.0以上，停止静脉点滴后5 d恢复。

2.2.2 接受华法林长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感。食物中的维生素K主要来源于绿色蔬菜，如菠菜、生菜、甘蓝、花菜等。大蒜和生姜均能抑制血小板的活性，所以与华法林合用时可增加出血的危险性。人参和绿茶可使华法林作用降低[6]。长期饮酒和吸烟能够增加肝药酶的活性，加快华法林钠的代谢，降低抗凝作用。

2.3 华法林服药时间 华法林一般在服药后12～24 h起效，36～48 h达血药峰值。因此为维持血药浓度动态平衡，必须每天相对固定服药时间，且每天服药时间相差＜2 h为宜[7]。吴宏玉[8]认为每日早晨6:00空腹服药，30 min后再服用其他药物。我科是把服用华法林的时间定为晚上21点，所有药物服完30 min后，并不再服用任何食物及水。本组有5例患者原来是3.75 mg早晨6:00服用，入院后改成晚上21点服用，华法林的用量减到2.5 mg。

2.4 不同厂家华法林钠片的质量 国产华法林片的临床疗效与进口品比较有差异，且不同厂家产品之间的疗效、不良反应差异也较大。由此导致的后果是患者从进口产品换为国产品或国产不同产品之间更换时，往往需要调整剂量，否则会影响治疗效果或易致出血。这对于需长期服用华法林的患者造成极大的不便，也存在安全隐患[9]。黎月玲[10]等报道进口华法林，产地芬兰，规格:每片3 mg，国产华法林，规格:每片2.5 mg。它们不仅仅是剂量的差异，在溶出度上也有明显的差异，这反映不同厂家所用的辅料不同、生产工艺不同。体外溶出度的大小反映了药物从制剂中溶出的速度和程度，并与口服生物利用度密切相关。相同剂量下，溶出度大的片剂往往能产生较强的药理效应或毒理作用，临床上观察到的疗效进口产品明显好于国产[10]。本组20例患者原来服用国产华法林3.75 mg，后改成进口华法林3 mg，INR控制在2～3，服药也方便了很多。

2.5 病种影响华法林的抗凝作用 华法林胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90 min后血浆浓度达高峰;华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用;主要通过肾脏排除(很少部分进入胆汁)，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的患者不必调整华法林的剂量。肝功能异常(包括心源性肝损害)凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收。

3 护理

3.1 加强监测 华法林治疗开始阶段应每天监测 I NR，直到I NR连续两天在目标范围内，然后每周监测2～3次共1～2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周1次;调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动;华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将 INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。

3.2 加强用药指导:向患者介绍服药方法，固定时间服药，每日晚上21点，所有药物服完30 min后，并不再服用任何食物。不可随意改变药物的剂量，更不可自行停药，或未经专科医生许可加用其他药物。忘记服药后在当天补上或在第2天继续正常用药，不可1次服双倍的剂量。

3.3 加强出院随访 出院前将患者信息建立数据库，每周电话随访1次，建立随访记录。告知患者抗凝治疗的风险，指导老年患者学会观察出血症状，加强自我保护和预防出血，避免各种外伤，如用软毛牙刷刷牙、常修剪指甲防止抓伤，谨防跌倒，避免侵入性检查治疗，有出血迹象时应暂停华法林，尽快与医生联系。指导患者规律饮食，定期检测INR。

[1]郑策，梅丹.影响华法林抗凝血作用的有关因素.药物不良反应杂志，2007，9(4):256-260.

[2]许俊堂，胡大一.华法林的临床应用.中国医刊，2004，39(10):43-46.

[3]郑策.95例患者华法林抗凝情况分析.中国药房，2009，32(20):2528.

[4]Gebauer MG，Nyfort-Hansen K，Henschke PJ，et al.Wargarin and acet-aminophen interaction.Pharmacotherapy，2003，23(1):109-112.

[5]LAVALLE J B.Potential herb-drug i nteracti ons.USPhar m acist，2000，29-31.

[6]Ca mbri a K i el y JA.Effect of s oy m il k on warfari n eff i cacy.AnnPh ar macot her，2002，36(12):18931896.

[7]吴莉华，张玲俐，李沙.心脏机械瓣膜置换术后患者出院前抗凝的护理指导.中国实用护理杂志，2009，25(1):34-35.

[8]吴宏玉，刘玉春.护理干预增加老年房颤患者华法林治疗依从性的体会.军医进修学院学报，2011，32(5):475-476.

[9]孙淑娟，苏乐群，李宏建，等.不同厂家华法林片剂溶出度的考察.食品与药品，2005，7(3A):31-33.

[10]黎月玲，古淑仪，陈青青.不同厂家华法林钠片的质量评价.中国药房，2010，21(13):1223-1226.