黄小良 陈劲新 林丽卿



辛伐他汀治疗对动脉粥样硬化性急性脑梗死患者血ROCK2活性的影响及其与炎症因子的相关性

黄小良 陈劲新 林丽卿

（广东省台山市人民医院神经内科，台山 529200）

探讨辛伐他汀对动脉粥样硬化性急性脑梗死患者血浆炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），C-反应蛋白（CRP），Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK2）活性的影响及炎症因子水平与ROCK2的相关性，初步阐明辛伐他汀对急性脑梗死患者疗效的作用机制。根据CT和（或）MRI诊断急性脑梗死患者，采用随机对照的方法，将符合诊断标准的发病48h内的80例急性脑梗死患者随机分为治疗组和对照组。对照组患者常规给予抗凝、抗血小板聚集、血压控制等基础治疗，而治疗组则在基础治疗的基础上给予口服辛伐他汀40mg治疗。在治疗前和治疗后测定美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS），取血测炎症因子TNF-α，CRP和ROCK2水平，并进行相关性分析，观察周期为14d。与对照组患者比较，治疗组患者血炎症因子（TNF-α，CRP）和ROCK2水平显著降低，NIHSS评分显著降低，＜0.05。急性脑梗死早期应用辛伐他汀治疗可显著改善NIHSS评分并降低机体的炎症水平，可能与抑制ROCK2的活性有关。

急性脑梗死；动脉粥样硬化；辛伐他汀；炎症因子；ROCK2；中医病机

急性脑梗死是严重影响人类健康的重要疾病之一，其主要的危险因素是高血压、糖尿病、肥胖等心血管代谢病[1]。目前我国已有超过2亿的高血压患者，近9千万的糖尿病患者和7千万的肥胖人群，因此，我国心脑血管疾病的防治形势相当严峻[2-3]。辛伐他汀是3-羟甲基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，既往研究表明他汀类药物除具有良好的调脂作用外，还具有显著的抗炎、抗氧化、保护血管内皮功能、抑制血栓、促进再内皮化等作用[3]。他汀类药物的这些作用确立了它们在心脑血管防治中的重要地位。近年来，一些基础研究表明，他汀类可能通过抑制RhO激酶活性从而具有相应的抗炎和保护血管的作用[4-5]，但以上研究仅限于动物实验，临床研究中较少报道，为此，我们开展了辛伐他汀对动脉粥样硬化性急性脑梗死患者的临床疗效及其与Rho激酶活性的相关性的研究。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择2010年3月至2012年1月在我院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者，所有患者均经头颅CT或MRI确诊，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》的诊断标准[6]。排除大面积脑梗死、在服他汀类药物、非动脉粥样硬化性脑梗死（风湿性心脏病、心房纤颤、肿瘤）、严重的心肝肾功能不全、既往有他汀类不良反应、年龄大于80岁的患者。

1.2 分组及治疗方法 本研究共纳入80名急性脑梗死患者，按随机对照的方法分为基础治疗对照组（对照组）40例和基础治疗加辛伐他汀治疗组（治疗组）40例，对照组患者在入院后给予强化抗凝、抗血小板聚集、控制血压、营养脑神经等治疗。治疗组在对照组的基础上给予辛伐他汀治疗（40mg/d，睡前口服），观察周期为14d。

1.3 观察指标 治疗前后按美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评分。治疗前后抽取静脉血测炎症因子TNF-α和CRP，以及ROCK2。TNF-α及ROCK2以ELISA法测定，试剂盒购自厦门慧嘉生物科技有限公司。

2 结果

2.1 2组患者的基线资料分析 对2组患者的基线资料分析显示，2组患者的性别分布、平均年龄、发病距入院时间（按小时计算）、血压水平、血脂水平、血糖水平等无显著性差异，经统计学分析后提示无显著性差异，＞0.05，证实2组患者具有可比性。见表1。

表1 2组患者基线资料分析 （±s）

2.2 两种治疗方式对NIHSS评分的影响 治疗前，2组患者的NIHSS评分无显著性差异，＞0.05；治疗14d后，2组患者NIHSS评分均显著下降，与治疗前比较，差异显著，＜0.01；组间同期比较，＜0.01。见表2。

表2 2种治疗方案对急性脑梗死患者NIHSS评分的影响（±s）

注：与第1d比较，#＜0.05；##＜0.01；与对照组比较，*＜0.05

2.3 2种治疗方式对急性脑梗死患者炎症水平的影响 治疗前，2组患者血液中的CRP与TNF-α水平无统计学差异，＞0.05。经过14d治疗后，2组患者CRP、TNF-α均显著下降，与治疗前比较，差异显著，＜0.01；治疗后辛伐他汀治疗组上述炎症因子水平显著低于对照组，＜0.05。结果见表3。

表3 不同治疗方案对急性缺血性脑卒中患者CRP、TNF-α的影响（±s）

注：与治疗前比较，#＜0.05；##＜0.01；与对照组比较，*＜0.05；**＜0.01

2.4 两种治疗方式对急性脑梗死患者ROCK2水平的影响 ROCK2蛋白是RhoA的下游激酶，在本研究中，我们再次证实在急性脑梗死患者中ROCK2的水平显著升高，而在经治疗病情稳定后ROCK2的水平显著下降，均＜0.01，但治疗组的水平显著低于对照组，经统计学分析，＜0.01。结果见表4。同时，我们发现ROCK2的下降率与炎症因子CRP和TNF-α的水平呈正相关。

表4 2种治疗方案对ROCK2水平的影响 （±s）

注：与第1d比较，#＜0.05；##＜0.01；与对照组比较，*＜0.05；**＜0.01

3 讨论

脑梗死属中医学“中风”范畴，中医学认为，本病是在内伤积损的基础上，复因劳逸失度，情志不遂，饮酒饱食，或外邪侵袭等诱发，引起脏腑阴阳失调，血随气逆，肝阳暴张，内风旋动，夹痰夹火，横窜经脉，从而发生半身不遂、口角斜诸症。病位在心脑，与肝肾关系密切。病理基础为肝肾阴虚，病理因素主要为风、火、痰、气、瘀，其形成与脏腑功能失调有关[7]。

本研究中我们探讨了辛伐他汀对动脉粥样硬化性急性脑梗死患者NIHSS评分、TNF-α、CRP及ROCK2水平的影响，我们发现40mg辛伐他汀干预可有效地降低NIHSS评分，降低炎症因子CRP、TNF-α和反应RhoA活性的ROCK2水平，经相关性分析后证实ROCK2的下降率与炎症因子CRP、TNF-α的水平呈正相关。

脑动脉粥样硬化是脑卒中发生的最主要原因，而各种心脑血管的危险因素，如高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖等均可导致动脉粥样硬化的形成[8]。炎症和氧化应激机制是动脉粥样硬化形成的最根本原因[9-10]。机体的氧化与抗氧化系统失衡，炎症水平升高，从而损伤血管内皮，单核-巨噬细胞在损伤部位聚集，通过自分泌和旁分泌的方式释放大量趋化因子和粘附分子等，造成局部炎症浸润加剧，单核-巨噬细胞吞噬ox-LDL形成泡沫细胞并不断在内皮下沉积。炎症因子诱导平滑肌细胞的表型发生表型分化、迁移、增殖，形成平滑肌源性泡沫细胞。因此，目前认为动脉粥样硬化其实是一种血管壁的慢性炎症性疾病。CRP是由肝脏合成的，主要受IL-6刺激产生的一种急性相非特异性的炎症标志物[11-12]。目前认为，CRP不仅是一种炎症标志物，在急性血栓事件的发生、发展中还可作为独立的预测和评价指标而存在[13]。TNF-α主要由活化的单核细胞所产生，可直接损伤血管内皮诱导血管内皮细胞产生血小板活化因子，促使血栓形成。目前研究证实TNF-α与脑卒中的发生和预后有密切的关系，针对TNF-α的治疗可显著改善卒中患者的预后和改善卒中相关的功能缺损[14]。近年的研究表明，由小GTP结合蛋白所介导的细胞内信号转导通路在许多病理生理过程中有着重要的意义，这些小GTP结合蛋白包括Rho、Ras、Rab、Sarl/Arf和Ran家族等，而RhoA则是其中一个较为重要的一个成员。ROCKs是RhoA蛋白下游的信号分子，主要有两种亚型，分别是ROCK1和ROCK2。对于ROCK的两个亚型的作用特异性的研究表明，ROCK1和ROCK2二者之间的平衡是介导血管平滑肌肌动蛋白骨架结构所必须的，而在介导平滑肌细胞收缩反应中ROCK2的作用更加突出。目前越来越多的证据证实，他汀类药物保护血管的作用与其抑制RhO激酶的活性有密切的关系[15-16]。

辛伐他汀可能通过抑制RhO激酶的活性从而降低动脉粥样硬化性急性脑梗死患者机体显著升高的炎症因子水平，从而改善反映神经功能恢复的NIHSS评分。但本研究为单中心的研究，且样本量较少、观察的周期较短，以后的研究应加大样本量，扩大中心，进一步深入探讨他汀类药物治疗动脉粥样硬化性急性脑梗死的机制。

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The ROCK2 Activities Variation in Atherosclerosis Related Acute Cerebral Infarction Treated with Simvastatin and the Correlation with the Changes of Inflammation Factors

Huang Xiaoliang Chen Jinxin Lin Liqing

(People’s Hospital of TaiShan, GuangDong Province, Taishan 529200, China)

Explore the ROCK2 activities variation in Atherosclerosis related acute cerebral infarction treated with Simvastatin and the correlation with the changes of inflammation factors, Preliminary to clarify the mechanism of action of simvastatin on acute cerebral infarction.Diagnosis patients with acute cerebral infarction based on CT and (or) MRI. 80 patients were diagnosed with acute cerebral infarction were divided into two groups randomly, the control group and the simvastatin group. The patients in control group were given the basic treatment, such as blood pressure control, anti blood plate aggregation, anti coagulant. In treatment group, the patients were given the basic treatment and the simvastatin (40mg, Qd). Before and after treatment, the NIHSS was evaluation and the TNF-α, CRP and ROCK2 in the serum were detected by ELISA kit. The correlation of the CRP and ROCK2, TNF-αand ROCK2 were analysis. The observation period was 14 days.Compared with the control group, the serum levels of TNF-α, CRP and ROCK2 were lower,＜0.05; the NIHSS score were lower in the simvastatin treatment group,＜0.05 versus control.Atherosclerosis related acute cerebral infarction treated with Simvastatin may improves the NIHSS score and lower the inflammation factors, these may be associated with the inhibition of the ROCK2 activities.

Acute cerebral infarction; Atherosclerosis; Simvastatin; Inflammation factors; ROCK2

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.11.0108

1672-2779（2012）-11-0161-03

（2012-04-09）

本文校对：苏玲