北京市药品审评中心（100053）张苏 田晓娟 周立新 佟利家

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）自2008年4月公开了关于指导原则Q11原料药开发与制造指南的概念性文件后[1]，正式启动了对Q11文件的起草制订工作。2012年5月10日，在其官方网站最终发布了ICH-Q11第四阶段文件，标志着该指南的编写工作业已全部完成，并建议ICH三个缔约国（欧、美、日）的药监部门开始采用。近年CDE参考Q1～Q10文件已陆续发布多篇解读文章及指导原则。2010年9月，我国国家食品药品监督管理局颁布《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》，并于2011年度再次对其公开征求意见，拟借鉴国外DMF经验对我国现行原辅料包材注册制度进行改革，该规定总则第四条明确了原料药将按照《药品注册管理办法》实行注册管理，同时申报资料实行备案管理的改革方向，表明了我国与国际通行原辅料管理模式的进一步接轨，同时也需要我国原料药研发生产的技术要求与国际水平的进一步看齐，而此时ICH-Q11的出台，对于我国原料药研发生产及注册监管必将产生较深远的影响[2]。ICH-Q11是在之前发布的系列指南基础上，针对化学与生物原料药研发制造编写的指南文件。全文共11个章节，包括：①简介：简要介绍文件的目的用途。②范围：明确文件适用范围。③制造工艺开发：对原料药具体开发方式进行了明确要求。对与药品相关的原料药质量、工艺开发工具、开发方法、原料药的关键质量属性（CQA）和原料药CQA相关的物料属性和工艺参数、设计空间等概念进行阐述。④制造工艺与工艺控制描述：描述了在原料药CTD格式文件中第3.2.S.2.2节的注册申报技术要求。⑤起始物料和源物料选择：主要描述了化学合成原料药、半合成原料药起始物料和生物产品源物料的选择依据及申报信息要求。⑥控制策略：主要描述了原料药开发控制策略的方法、开发控制策略的考虑以及在上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中，应当提交的信息等内容。明确提出ICH M4Q建议控制策略的各个元素报告应分别体现到CTD格式文件的各部分，如制造工艺和工艺控制的描述（3.2.S.2.2）、原料控制（3.2.S.2.3）等。⑦工艺验证/评价：这一章主要描述上市注册申请的CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价（2.3.S.2.5）应当提交的内容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6b以及Q5b、Q5d。⑧生产工艺开发及相关信息在CTD格式文件中的递交：具体规定在CTD格式文件原料药部分各相关研究信息的归属章节。重点明确了质量风险管理与工艺开发、关键质量属性（CQAs）、设计空间及控制策略等内容的书写要求。⑨生命周期管理：主要是ICH-Q9与Q10所描述的产品生命周期在原料药开发方面的具体应用。其规范了原料药在生命周期内的持续改进、验证以及变更等内容。⑩实例：具体例举了5个案例以解读本指南文件。分别包括化学原料药的物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性（CQA）之间的关系、使用质量风险管理支持工艺参数的生命周期管理、生物产品原料药单元操作设计空间的介绍、如何恰当地选择起始物料及选择关键质量属性（CQA）的控制要素小结。术语：共对13个Q11文件中使用的术语进行定义。其中真正新定义的有2个，即化学转化步骤（Chemical Transformation Step）与制造平台（Platform Manufacturing）。

综上所述，ICH-Q11文件阐述了原料药开发的新模式，即采用质量风险管理手段关注原料药关键质量属性（CQA），规范了原料药在ICH的缔约方注册文件的要求，明确了相关研究内容在CTD格式文件中的位置归属及要求，提出的设计空间、生命周期管理及起始物料选择等理念更是具有现实指导作用。其正式发布对我国原料药研发生产及注册监管是挑战更是机遇，药品生产企业及研发机构应认真领会指南精髓，为切实提高原料药及药品制剂质量奠定良好技术基础。

附：ICH Quality Guidelines网址

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html