徐慧敏，蔡宏文，李天元，魏尔清

(1.浙江大学医学院附属第二医院药剂科，浙江杭州310009;2.浙江中医药大学附属第一医院心内科，浙江杭州310006;3.浙江大学医学院药理学系，浙江杭州310058)

磺胺类药物过敏和交叉过敏的研究进展

徐慧敏1，蔡宏文2，李天元1，魏尔清3

(1.浙江大学医学院附属第二医院药剂科，浙江杭州310009;2.浙江中医药大学附属第一医院心内科，浙江杭州310006;3.浙江大学医学院药理学系，浙江杭州310058)

磺胺类药物是指含有-SO2NH2结构的药物。磺胺类药物的交叉过敏仍是困扰临床的一个用药难题。有磺胺类抗菌药过敏史的患者在临床上并不罕见，这些患者是否可以使用其他磺胺类药物，相关药品说明书的描述并不一致，也无标准的操作流程或指南。本文回顾了磺胺类抗菌药发生超敏反应的机制，发现其发生主要与磺胺类抗菌药N4位的芳香胺取代基和N1位的杂环取代基有关，而多数磺胺类非抗菌药(如呋塞米、噻嗪类利尿剂、塞来昔布等)并不含有这两个取代基，因此磺胺类抗菌药和非抗菌药之间发生交叉过敏的可能性较低。此外，本文也对磺胺类药物交叉过敏的相关临床研究进行了回顾。一个大规模的回顾性研究提示，有磺胺类抗菌药过敏史者使用磺胺类非抗菌药过敏反应的发生率较无磺胺过敏史者高，但并非与磺胺基团有关，而是和患者本身过敏反应易感性高有关。磺胺类抗菌药和非抗菌药之间发生交叉过敏的理论和循证依据尚不充分，但鉴于有磺胺类抗菌药过敏史的患者对药物过敏的易感性较高，这些患者是否可使用其他磺胺类药物，取决于相关药品说明书的规定、既往发生过敏反应的严重程度以及是否有其他替代药物。

磺胺药;磺胺类抗菌药;芳香胺磺胺;交叉过敏;超敏反应

磺胺类药物以往是指氨苯磺胺的衍生物(图1)，而近年来，所有含有-SO2NH2结构的药物均被认为是磺胺类药物［1］。根据药理作用的不同，可将磺胺类药物分为磺胺类抗菌药和磺胺类非抗菌药。通常，“有磺胺类药物过敏史”其实是指既往使用磺胺类抗菌药后曾发生超敏反应(hypersensitivity reactions)。有磺胺类抗菌药过敏史的患者在临床上并不罕见，普通人群中约为3%，而艾滋病患者中可高达60%［2］。目前常用的许多药品，如氢氯噻嗪和呋塞米等利尿剂及磺酰脲类降糖药等均为磺胺类非抗菌药。有磺胺药过敏史的患者，是否可以使用其他磺胺类药物，相关药品说明书的描述并不一致，有些列为禁忌证，有些列为慎用，有的则完全未提及(表1)。很多临床医师不清楚哪些药物为磺胺类药物，当这些医师为有磺胺药过敏史的患者开其他磺胺类药物处方时，药师根据说明书常会提醒医师磺胺类药物有发生交叉过敏的可能性，建议医师换用其他药物治疗。但磺胺药过敏反应的机制以及有磺胺类抗菌药过敏史的患者使用其他磺胺类药物的风险究竟如何，多数医师和药师均不清楚，国内也无相应的报道。

图1 氨苯磺胺的基本结构.

表1 磺胺类非抗菌药说明书中关于药物过敏的产品标识

有磺胺类抗菌药过敏史的患者，是否可以使用其他磺胺类药物，目前尚无标准的操作流程或指南，也无可靠的诊断试验来预测是否会发生过敏反应。本文就磺胺类药物发生超敏反应的机制和磺胺类药物交叉过敏相关临床研究做一综述，为这一临床问题的解决提供参考。

1 不同磺胺类药物化学结构的差异

磺胺类抗菌药和磺胺类非抗菌药在化学结构上的不同主要表现为:(1)N4(对位氨基)位置的芳香胺取代基，根据该取代基的有无可将磺胺药分为两类:芳香胺磺胺(aromatic amines or sulfonylarylamines)和非芳香胺磺胺(nonaromatic amines or non-sulfonylarylamines);(2)N1位置的杂环取代基。磺胺类抗菌药(如磺胺甲噁唑等)均为芳香胺磺胺，且N1位置有5或6环的杂环取代基。而多数磺胺类非抗菌药如磺脲类降糖药格列齐特，碳酸酐酶抑制剂醋甲唑胺，利尿剂吲哒帕胺、呋塞米、氢氯噻嗪和环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂塞来昔布等(图2)为非芳香胺磺胺。

需要指出的是，药理作用分类和化学结构分类并不完全一致，如柳氮磺吡啶，在临床上是用作炎症性肠病治疗药，而不是用作抗菌药，但该药在体内经肠道微生物作用可分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，磺胺吡啶属磺胺类抗菌药。此外，蛋白酶抑制剂安泼那韦等属于芳香胺磺胺，但属于抗病毒药，而非抗菌药。

2 磺胺类药物发生超敏反应的机制

2.1 磺胺类药物超敏反应的类型［3］

磺胺类药物的超敏反应包含了所有4型超敏反应(hypersensitivity reaction)(表2)和特异质反应(idiosyncratic reaction)。超敏反应是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。磺胺类药物引起的过敏反应可表现为荨麻疹、血管性水肿、低血压(Ⅰ型)，免疫性血小板减少症(Ⅱ型)，血管炎(Ⅲ型)以及固定药疹和麻疹样皮疹(Ⅳ型)等。特异质反应，是指个体对某些药物特有的异常敏感性，与个体先天和遗传性因素有关，而与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻所致。特异质反应可以通过免疫介导，也可能是直接的细胞毒性，主要表现为严重的器官受损，比如肝炎、肾炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死和各种血细胞减少等。

图2 磺胺类药物的化学结构.

表2 不同类型超敏反应的机制和表现

2.2 磺胺类抗菌药化学结构与超敏反应的关系

2.2.1 速发型超敏反应与磺胺类抗菌药化学结构的关系

研究发现，血浆IgE与磺胺类抗菌药的结合与化学结构密切相关。N1位的杂环［4］，也可能是N4位的取代基［5］，而不是磺胺基团本身，是血浆IgE识别的过敏原。当N1位置有5或6环的杂环取代基与至少一个氮相连，并且β碳原子与单一的甲基相连时，会引发较高的IgE抗体的产生［4］。

2.2.2 非速发型超敏反应发生机制

非速发型超敏反应包括Ⅱ～Ⅳ型超敏反应，也包括特异质反应，其发生主要与药物的代谢物相关［6］。在N4位置具有芳香胺和N1位5元环C5甲基的磺胺类抗菌药在体内经CYP2C9代谢后可产生中度毒性的羟基化代谢物，此代谢物在细胞内经自我氧化可产生具有高活性的含亚硝基的毒性代谢物，此亚硝基代谢物可经由乙酰化或谷胱甘肽还原为不具毒性的代谢物。亚硝基代谢物的氧化还原循环可在包括红细胞在内的多种细胞内进行，反应中发生的超氧自由基可导致氧化应激，并被认为是与磺胺类抗菌药引起的高铁血红蛋白血症有关，这是直接的细胞毒性，而非免疫性。细胞内的巯基可减轻这种反应，但在缺乏巯基(通常以谷胱甘肽的形式)的患者，可能会出现溶血。葡萄糖-6-磷酸还原酶缺乏的患者，对红细胞的这种氧化应激尤其敏感。羟基代谢物也和肾小管坏死有关，但是直接的细胞毒还是免疫介导目前尚不清楚。羟基代谢物可产生直接的细胞毒性，促进CD8+T淋巴细胞通过穿孔素/粒酶介导的通路杀伤，导致中毒性表皮坏死［7］。羟基代谢物除了直接导致细胞毒性，也是潜在的免疫原，可与T细胞或自身蛋白共价结合，导致Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ型超敏反应。这些反应可表现为各种类型的皮疹。皮肤和肝脏均存在CYP2C9，可产生这种羟基代谢物，因此，磺胺类抗菌药导致的有些皮疹是局部的免疫反应，而不是全身性的。经典的磺胺超敏综合征(sulfonamide hypersensitivity syndrome)，比如皮肤损害，就是这种代谢物诱导的免疫反应。非速发型超敏反应的发生与机体的特异体质、基因、对药物的代谢能力、代谢物的毒性反应或细胞氧化压力有关。

2.2.3 磺胺类药物交叉过敏的可能性

交叉过敏是指有药物过敏史的患者对化学结构类似的药物发生同样的反应。根据上述磺胺类抗菌药超敏反应的发生机制，磺胺类抗菌药含N1杂环取代基和N4芳香胺取代基，磺胺类抗病毒药含N4芳香胺取代基，因此，磺胺类抗菌药之间，或磺胺类抗病毒药与抗菌药之间理论上存在发生交叉反应的可能，而其他非抗感染磺胺类药物与磺胺类抗菌药发生交叉过敏的理论依据不足。

3 磺胺类药物交叉过敏的临床报道

磺胺类药物交叉过敏的临床证据主要来源于一些个案报告［8-20］(表3)，但Johnson等［1］认为，虽然很多个案报告表面上支持交叉过敏的概念，实际上证据并不充分或缺乏因果关系，有些甚至根本不属于磺胺类药物(如罗非昔布含有砜基-SO2，而非磺胺基团)。

表3 磺胺类药物交叉过敏的个案报道

续表

一些小样本的回顾性［2，21-22］和前瞻性研究［23-25］显示，有磺胺类抗菌药过敏史的患者使用其他磺胺类药物后发生过敏反应的概率并不高，多数耐受性良好(表4)。

有学者提出，有磺胺类抗菌药过敏史的患者，使用磺胺类非抗菌药后出现的过敏反应并非是交叉过敏，而是可能和患者本身过敏反应的易感性增高有关［26］。2003年Strom等［27］的一项大规模回顾性队列研究则证实了这种假设。该研究首先比较了有磺胺类抗菌药过敏史患者(n=969)和无磺胺类抗菌药过敏史患者(n=19 257)使用磺胺类非抗菌药过敏反应的发生率，分别为9.9%和1.6%，经校正后有磺胺类抗菌药过敏史者使用磺胺类非抗菌药过敏反应的发生率较无过敏史者高2.8倍。有意思的是，该研究的设计者同时比较了有磺胺类抗菌药过敏史患者(n=5115)和无磺胺类抗菌药过敏史患者(n=112 935)使用青霉素类药物过敏反应的发生率，分别为14%和2%，经校正后有磺胺类抗菌药过敏史的患者使用青霉素类药物过敏反应的发生率较无过敏史者高3.8倍。其次，该研究也对有青霉素过敏患者使用磺胺类非抗菌药(n=4736)和青霉素类药物(n=4982)后过敏反应的发生率进行了观察，发现过敏反应的发生率类似，分别为14.6%和14.2%。因此，该研究的作者认为，虽然有磺胺类抗菌药过敏史患者再次使用磺胺类非抗菌药过敏反应的发生率较高，但并非是由于磺胺基团的缘故，不属于交叉过敏，而是和患者本身过敏反应的易感性增高有关。有青霉素过敏史的患者使用磺胺类非抗菌药也是发生过敏反应的高危人群。该研究团队在随后进行的一项研究中，发现有青霉素过敏史的患者，使用磺胺类抗菌药发生过敏反应的概率较无过敏史者高7倍［28］，进一步证实了这种假设。

4 结语

综上所述，磺胺类抗菌药引起的超敏反应主要与其N1位杂环取代基和N4位芳香胺取代基有关，而其他磺胺类药物多数不含有类似取代基。磺胺类抗菌药和其他磺胺类药物在化学结构上有着较大差异，因此发生交叉过敏反应的理论可能性较低，而循证医学的依据亦尚不充分。但值得重视的是，有磺胺类抗菌药过敏史的患者，往往说明患者对药物过敏的易感性较高，同时，考虑到药品说明书具有法律效应，《处方管理办法》规定“医师应当根据医疗上预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的适应证，药理作用、用法、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方”。出于安全医疗的考虑，建议对有磺胺类抗菌药过敏史的患者使用其他磺胺类药物时采取以下策略:①不应使用说明书中明确提到“磺胺过敏史者禁用”的药品。②对于说明书中未将磺胺过敏史者列为禁忌的药品，根据患者既往对磺胺类抗菌药的反应情况来判断:若患者既往为严重或威胁生命的过敏反应，如速发型超敏反应、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死和肝毒性等，则不应使用;若患者既往反应为轻到中度，在没有其他更好的替代药品的前提下，可在密切监护下从小剂量开始使用。③如果患者存在用药禁忌，但因病情所需却无更好的替代药品治疗(如患者充血性心力衰竭必须使用袢利尿剂)时，可以尝试脱敏治疗。目前已有磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方新诺明)、呋塞米和柳氮磺吡啶成功脱敏治疗的报道［29］。但在治疗前需向患者充分说明获益与风险，在患者知情同意和密切监护下开始脱敏治疗。

表4 磺胺类药物交叉过敏的小样本研究

［1］Johnson KK，Green DL，Rife JP，Limon L.Sulfonamide crossreactivity:fact or fiction?［J］.Ann Pharmacother，2005，39(2):290-301.

［2］Patterson R，Bello AE，Lefko with J.Immunologic tolerability profile of celecoxib［J］.Clin Ther，1999，21(12):2065-2079.

［3］Knowles S，Shapiro L，Shear NH.Should celecoxib be contraindicated in patients who are allergic to sulfonamides?Revisiting the meaning of'sulfa'allergy［J］.Drug Saf，2001，24(4):239-247.

［4］Harle DG，Baldo BA，Wells JV.Drugs as allergens:detection and combining site specificities of IgE antibodies to sulfamethoxazole［J］.Mol Immunol，1988，25(12):1347-1354.

［5］Carrington DM，Earl HS，Sullivan TJ.Studies of human IgE to a sulfonamide determinant［J］.J Allergy Clin Immunol，1987，79(3):442-447.

［6］Trepanier LA.Idiosyncratic toxicity associated with potentiated sulfonamides in the dog［J］.J Vet Pharmacol Ther，2004，27(3):129-138.

［7］Nassif A，Bensussan A，Dorothée G，Mami-Chouaib F，Bachot N，Bagot M，et al.Drug specific cytotoxic T-cells in the skin lesions of a patient with toxic epidermal necrolysis［J］.J Invest Dermatol，2002，118(4):728-733.

［8］Tzanakis N，Metzidaki G，Thermos K，Spyraki CH，Bouros D.Anaphylactic shock after a single oral intake of acetazolamide［J］.Br J Ophthalmol，1998，82(5):588.

［9］Fisher AA.Systemic contact dermatitis from Orinase and Diabinese in diabetics with para-amino hypersensitivity［J］.Cutis，1982，29(6):551，556，565 passim.

［10］Bukhalo M，Zeitouni NC，Cheney RT.Leukocytoclastic vasculitis induced by use of glyburide:a case of possible cross-reaction of a sulfonamide and a sulfonylurea［J］.Cutis，2003，71(3):235-238.

［11］Hansbrough JR，Wedner HJ，Chaplin DD.Anaphylaxis to intravenous furosemide［J］.J Allergy Clin Immunol，1987，80(4):538-541.

［12］Domínguez-Ortega J，Martínez-Alonso JC，Domínguez-Ortega C，Fuentes MJ，Frades A，Fernández-Colino T.Anaphylaxis to oral furosemide［J］.Allergol Immunopathol(Madr)，2003，31(6):345-347.

［13］Juang P，Page RL 2nd，Zolty R.Probable loop diuretic-induced pancreatitis in a sulfonamide-allergic patient［J］.Ann Pharmacother，2006，40(1):128-134.

［14］Mineo MC，Cheng EY.Severe allergic reaction to hydrochlorothiazide mimicking septic shock［J］.Pharmacotherapy，2009，29(3):357-361.

［15］Ruscin JM，Page RL 2nd，Scott J.Hydrochlorothiazide-induced angioedema in a patient allergic to sulfonamide antibiotics:evidence from a case report and a review of the literature［J］.Am J Geriatr Pharmacother，2006，4(4):325-329.

［16］Partanen J，Pohjola-Sintonen S，Mäkijärvi M，Härmä M.Toxic epidermal necrolysis due to indapamide［J］.Arch Dermatol，1993，129(6):793.

［17］De Barrio M，Tornero P，Zubeldia JM，Sierra Z，Matheu V，Herrero T.Fixed drug eruption induced by indapamide.Cross-reactivity with sulfonamides［J］.J Invest Allergol Clin Immunol，1998，8(4):253-255.

［18］Ch'ng A，Lowe M.Celecoxib allergies and cross-reactivity［J］.Intern Med J，2006，36(11):754-755.

［19］Ernst EJ，Egge JA.Celecoxib-induced erythema multiforme with glyburide cross-reactivity［J］.Pharmacotherapy，2002，22(5):637-640.

［20］Kaur C，Sarkar R，Kanwar AJ.Fixed drug eruption to rofecoxib with cross-reactivity to sulfonamides［J］.Dermatology，2001，203(4):351.

［21］Shenfield GM，Jacka J.Adversedrug reactions［J］.Lancet，2001，357(9255):561.

［22］Lee AG，Anderson R，Kardon RH，Wall M.Presumed"sulfa allergy"in patients with intracranial hypertension treated with acetazolamide or furosemide:cross-reactivity，myth or reality?［J］.Am J Ophthalmol，2004，138(1):114-118.

［23］Shapiro LE，Knowles SR，Weber E，Neuman MG，Shear NH.Safety of celecoxib in individuals allergic to sulfonamide:a pilot study［J］.Drug Saf，2003，26(3):187-195.

［24］Hemstreet BA，Page RL 2nd.Sulfonamide allergies and outcomes related to use of potentially cross-reactive drugs in hospitalized patients［J］.Pharmacotherapy，2006，26(4):551-557.

［25］Figueroa J，Ortega N，Almeida L，Blanco C，Castillo R.Sulfonamide allergy without cross-reactivity to celecoxib［J］.Allergy，2007，62(1):93.

［26］Sullivan TJ.Cross-reactions among furosemide，hydrochlorothiazide，and sulfonamides［J］.JAMA，1991，265(1):120-121.

［27］Strom BL，Schinnar R，Apter AJ，Margolis DJ，Lautenbach E，Hennessy S，et al.Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics［J］.N Engl J Med，2003，349(17):1628-1635.

［28］Apter AJ，Kinman JL，Bilker WB，Herlim M，Margolis DJ，Lautenbach E，et al.Is there cross-reactivity between penicillins and cephalosporins?［J］.Am J Med，2006，119(4):354.e11-e19.

［29］Tilles SA.Practical issues in the management of hypersensitivity reactions:sulfonamides［J］.South Med J，2001，94(8):817-824.

Progress in sulfonamide hypersensitivity and cross-hypersensitivity

XU Hui-min1，CAI Hong-wen2，LI Tian-yuan1，WEI Er-qing3
(1.Department of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310009，China;2.Department of Cardiovascular Medicine，the First Affiliated Hospital，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou310006，China;3.Department of Pharmacology，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou310058，China)

A sulfonamide is any compound with an-SO2NH2moiety.The clinical significance of cross-reactivity of medications in a person with a"sulfa"allergy continues to perplex clinicians and complicates decisions regarding patient safety.Patients with hypersensitivity to sulfonamide antibacterials are not rare.The manufacturer's package inserts of different sulfonamides about concerning use in patients with a sulfonamide allergy are not consist-ent.There are no standard procedures or guidelines for the cautious administration of other sulfonamide-containing medications for patients hypersensitive to sulfonamide antibacterial.In this paper，we reviewed the etiology of sulfonamide antibacterial hypersensitivity.The major differences between sulfonamide antibacterials and other sulfonamide-containing medications(such as furosemide，thiazide diuretics and celecoxib)are that sulfonamide antibacterials contain an aromatic amine group at the N4 position and a heterocyclic ring at N1 position.These differences are considered to be critical in the development of hypersensitivity reactions to sulfonamide antibacterials.Crosshy persensitivity between sulfonamide antibacterials and other sulfonamide-containing medications would not be expected to occur based on their chemical differences.The clinical data about sulfonamide cross-hypersensitivity were also reviewed.A retrospective cohort study has indicated that patients allergic to sulfonamide bacterials seem to be more likely to react to sulfonamide non-antibacterials than non-allergic patients.However，this high risk of allergic reactions appears to be due to a predisposition to allergic reactions rather than to cross-hypers ensitivity with sulfonamide-base drugs.From the evidence acquired，neither scientific evidence nor clinical research is enough to support the cross-hypersensitivity between sulfonamide bacterials and other sulfonamide-containing medications.Since a history of allergic reactions to sulfonamide bacterials may be at increased risk for other medications，whether other sulfonamide-containing medications can be used for patients with sulfonamide antibacterial allergy should depend on the contents of manufactures package inserts of sulfonamides，severity of the initial allergy and the presence of available alternatives.

sulfonamides;sulfonamide antibacterials;sulfonylarylamines;cross-hypersensitivity;hypersensitivity

The project supported by the Grant of Zhejiang Provincial Bureau of Education(Y200908690)

WEI Er-qing，E-mail:weieq2006@zju.edu.cn，Tel:(0571)88208224

R978.2

A

1000-3002(2012)06-0897-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2012.06.021

浙江省教育厅科研项目(Y200908690)

徐慧敏(1978-)，女，主管药师，硕士，主要从事医院临床药学研究。

魏尔清，E-mail:weieq2006@zju.edu.cn，Tel:(0571)88208224

2012-01-04接受日期:2012-04-09)

(本文编辑:乔虹)